酪氨酸激酶抑制剂（TKI）极大改善了慢性髓系白血病（CML）患者的预后，使致死的CML成为了一种可控可治的慢性疾病。近年来，CML治疗选择多样性及TKI可及性均得到了提高，部分患者获得了最佳治疗反应，达到停药标准，实现无治疗缓解（TFR），但也存在部分患者TKI应答不佳，未达CML最佳治疗目标，其生存期和生活质量受到影响，如何规范化、个体化管理这类患者是目前的难点，国内指南尚未推荐标准治疗策略。基于此，医脉通诚邀山西省肿瘤医院苏丽萍教授接受采访，就CML里程碑反应的意义及未达里程碑患者的治疗策略发表真知灼见。

医脉通：TFR是CML新的治疗目标，而要达到TFR，必然要经历多个治疗反应里程碑。能否请您分别介绍一下有哪些里程碑，以及达到这些里程碑对于CML患者具有怎样的临床意义？

苏丽萍 教授

一代TKI甲磺酸伊马替尼在国内获批上市已经20余年，随后二代TKI（例如尼洛替尼、达沙替尼）、三代TKI（例如奥雷巴替尼）逐渐问世。TKI拯救了无数CML患者的生命，延长其生存期，并且明显改善其生存质量，使得大部分CML患者可以回归正常的生活，融入到社会中正常工作。在CML“慢病”治疗时代，CML治疗理念有所更新，停药且不影响生存成为目前患者和医生共同追求的新治疗目标。

实现无治疗缓解（TFR）首先要达到四个治疗反应里程碑，2020年欧洲白血病网（ELN）指南及英国血液病学学会（BSH）指南均将3个月达到早期分子学反应（EMR）、6个月达到完全细胞遗传学反应（CCyR）、12个月达到主要分子学反应（MMR）以及任意时间达到深度分子学反应（DMR）作为CML治疗的最佳反应。此外，患者经TKI治疗逐渐达到DMR即MR4.0、MR4.5 或MR5.0后还需长期维持才有望实现TFR。

医脉通：虽然众多患者获得了里程碑反应，达到了停药标准，实现了TFR，但也存在部分患者未达CML里程碑反应，您认为未达CML里程碑反应的原因有哪些？

苏丽萍 教授

既往研究表明，患者年龄、就诊时的疾病危险度分层（Sokal和ELTS评分）、既往耐药史、BCR-ABL融合基因转录本类型会影响TKI的疗效，进而限制TFR的实现，譬如ELTS评分高危组提示治疗反应差和生存期缩短，应进行更严密的疗效监测和更积极的治疗。此外，医疗卫生服务的可及性、疾病诊断的及时性、患者初诊时的疾病状态、后续治疗选择以及治疗依从性和家庭社会支持等，也会影响患者的整体治疗反应和结局。

医脉通：基于您的临床经验，您会对多久未达到CML里程碑反应的患者进行治疗干预？

苏丽萍 教授

根据国内外指南建议，对于预后评分中高危的患者，若在治疗早期未达治疗目标，我可能会调整治疗方案，更换治疗药物为二代TKI。而对于普通患者而言，前三个月的用药依从性或者药物不良反应等问题会影响到TKI的正常使用，因此早期干预的积极性相对减弱，我们会对患者加强健康教育，进一步延长疗效观察时间。通常治疗6个月、9个月、12个月仍未达治疗反应里程碑会进行干预。

医脉通：对于未达到里程碑反应的CML患者，您认为应该如何进行干预？能否请您分享下临床中是否有类似的实践案例？

苏丽萍 教授

首先分析患者的治疗依从性。若患者依从性较好，未随意减量或停用TKI，严格按照医嘱用药，则需要进行BCR-ABL激酶区突变检测。随后根据耐药基因检测结果调整治疗方案，譬如BCR-ABL V299L、T315A基因突变可更换为尼洛替尼。

此外，部分患者在治疗之前或者治疗过程中可能有特殊的非BCR-ABL融合基因改变，这也可能导致患者无法达到治疗反应里程碑。因此，在临床实践中，既需要密切监测临床常规指标，例如患者症状、血液学反应、BCR-ABL转录本水平的变化，还需注意附加染色体异常和特殊基因改变，在细胞遗传学和分子遗传学层面及时干预，阻断疾病进展。

苏丽萍 教授

医学博士，教授/主任医师（2级）,博士生（后）导师

山西省肿瘤医院血液科主任，内科教研室主任

山西医科大学附属肿瘤医院血液病诊疗中心主任 

山西省血液肿瘤诊疗中心主任 

山西省淋巴瘤综合诊断与细胞生物治疗重点培育实验室主任

山西省肿瘤医院白血病·淋巴瘤首席专家 

享受国务院特贴专家、省委联系专家、首批三晋人才 

美国哈佛大学医学院高级访问学者 

中华医学会血液学专业委员会实验诊断与抗感染学组委员 

中华医学会肿瘤学专业委员会淋巴瘤学组委员 

中国老年医学学会血液学分会常委、淋巴瘤学组副组长 

中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会常委 

淋巴瘤学组组长、CSCO淋巴瘤联盟常委 

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委 

山西省医学会血液学专业委员会候任主任委员 

山西省老年医学学会血液分会会长 

山西省女医师协会血液病学专业委员会主任委员 

《白血病·淋巴瘤》副总编辑

《临床肿瘤学杂志》《肿瘤研究与临床》编委

MCC号TAS0004718-21425有效期2024-06-13，资料过期，视同作废。