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斑秃是一种常见的炎症性非瘢痕性脱发，流行病学研究显示我国斑秃的患病率为0.27%，国外研究显示人群终生患病率约为2%。随着人们对斑秃发病机制研究的不断深入，多种新型靶向药物也逐渐应用于临床治疗，其中Janus激酶（JAK）抑制剂在斑秃的治疗中具有广阔的应用前景。在中华医学会第二十八次全国皮肤性病学术年会期间，医脉通特邀浙江大学医学院附属第一医院方红教授，就JAK抑制剂在斑秃治疗中的研究进展分享自己的独到见解，以期指导临床。

方红 教授

➤教授，主任医师，博导，皮肤科名誉主任

➤主持国家自然科学基金5项、十一五国家重大课题子课题1项、省部厅局级课题10余项。以第一完成人获省部厅局级奖项8项，主编主讲卫生部视听教材、浙大网络教材及中国大学MOOC课程《临床皮肤病学》，主译专著1部，参编教材及专著20余本。以第一作者及通讯作者在国内外核心期刊发表论文150余篇，其中SCI收录论文50余篇，SCI总影响因子>260分。

➤中华医学会皮肤性病学分会委员及毛发学组副组长、浙江省医学会皮肤病学分会前主任委员；中国医师协会皮肤科医师分会常委；浙江省皮肤科医师分会会长及皮肤科规培质控中心主任等。

靶向致病途径，JAK抑制剂治疗斑秃颇具潜力

目前，斑秃的免疫发病机制尚不完全清楚，涉及遗传、免疫、感染等多种因素。近年来，研究者逐渐发现，多种诱因导致的生长期毛囊免疫豁免的破坏在斑秃发病中起关键作用。毛囊免疫豁免丧失后，以T细胞为主的免疫活化介导对毛囊的攻击，如CD8⁺NKG2D⁺T细胞被激活，释放干扰素（IFN）-γ、白细胞介素（IL）-15等，从而导致脱发；而CD4⁺T细胞会进一步释放炎症因子，促进对毛囊的攻击，进而形成斑秃。

JAK激酶参与斑秃重要细胞因子的信号传递，IFN-γ和γ链细胞因子如IL-2、IL-15等可以通过JAK-STAT通路（JAK1/JAK2/JAK3/TYK2等）发出信号，而TEC激酶是CD8⁺T和CD4⁺T细胞受体（TCR）信号通路的效应放大器。基于此，JAK抑制剂可以通过阻断IFN-γ和γ链细胞因子的信号转导，终止T细胞介导的毛囊直接免疫反应，并抑制辅助性T细胞（Th1、Th2和Th17细胞）的产生，从而刺激毛囊干细胞，恢复毛囊生长期，起到治疗斑秃的作用。

疗效确证，JAK抑制剂在临床试验中表现优越

目前，斑秃的治疗药物有传统和新型疗法两大类。对于轻中度斑秃，传统疗法如局部外用或皮损内注射糖皮质激素、局部免疫疗法、外用米诺地尔等有较好疗效；但对于一些病期较长的顽固性中重度斑秃，传统治疗往往效果不佳，外用激素和局部免疫疗法的治疗失败和复发率可达63%，即使系统应用激素或免疫抑制剂等，其失败或复发率可高达100%。并且，系统免疫抑制剂作用广泛，存在严重的疗效外毒性问题，导致其难以作为长期用药使用。斑秃的新型疗法包括细胞因子拮抗剂、生物制剂和小分子药物。如前所述，在斑秃的发病机制中，细胞因子的信号转导大都通过JAK-STAT通路实现，因此，JAK-STAT通路被认为是从免疫角度治疗斑秃的理想靶点。

近年来，越来越多的新型JAK抑制剂相继问世。目前，巴瑞替尼已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗成人重度斑秃。作为选择性JAK1/2抑制剂，两项关键性3期研究BRAVEAA 1/2及扩展研究均证实，巴瑞替尼治疗重度斑秃可有效改善患者的头发、眉毛和睫毛的生长，并且安全性良好。

近期，ritlecitinib也已获FDA批准用于治疗12岁及以上青少年和成人重度斑秃。作为选择性JAK3/TEC抑制剂，ALLEGRO 2b/3期随机对照试验及长期扩展研究均证实，ritlecitinib治疗重度斑秃可有效改善患者的头发、眉毛、睫毛的生长。后续分析进一步证实，该药可有效治疗青少年斑秃患者，并且安全性良好。

步履不停，探讨JAK抑制剂疗效的影响因素

方红教授表示，在临床中，仍有一定比例的患者对JAK抑制剂治疗无应答，因此明确JAK抑制剂疗效不佳的原因具有十分重要的临床意义。多年来，方红教授团队一直在斑秃领域深耕，并取得诸多成果。

方红教授介绍道，团队开展的一项研究显示，部分对JAK抑制剂疗效不佳的斑秃患者合并过敏性疾病和自身免疫性疾病，斑秃患者总体的血清IFN-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α和IL-4水平明显升高，提示这些细胞因子的水平可能影响JAK抑制剂的疗效。

此外，团队开展了一项巴瑞替尼治疗难治性斑秃患者的真实世界研究，数据显示，治疗1年后，巴瑞替尼治疗有效即达到50%及以上头发再生（脱发严重程度工具[SALT]50）的患者比例为68.2%。亚组分析发现，与治疗有效的患者相比，治疗无效的患者合并特应性病史的比例较高，且基线血清总免疫球蛋白E（IgE）和IL-4水平较高。进一步分析显示，斑秃患者基线血清总lgE和IL-4水平与巴瑞替尼的疗效呈显著负相关。由此提示，对于此类患者，在巴瑞替尼的基础上加用度普利尤单抗治疗，患者可出现明显的毛发再生。

明确适用人群，注意JAK抑制剂用药前后的评估与监测

JAK抑制剂目前主要用于重度斑秃的治疗，对于大于10岁且超过50%头皮受累的患者，传统治疗不佳的，可选用口服JAK抑制剂治疗。若患者大于10岁且不到50%头皮受累，或者小于10岁，则应首选外用糖皮质激素治疗。

方红教授强调，在JAK抑制剂治疗前，需注意评估与筛查，包括患者罹患恶性肿瘤的风险，检查药物相互作用，进行血常规、肝肾功能等实验室检查，以及乙肝、丙肝、艾滋病筛查以及心血管风险血栓风险排查等等。在治疗中，应定期进行实验室监测，建议每2周或以上进行一次全血细胞计数、肾功能、转氨酶和胆红素检查，每3个月进行一次血脂检查，以及时发现不良反应，并调整剂量。

此外值得一提的是，JAK抑制剂的安全性担忧主要来源于其在类风湿关节炎人群中的大规模数据，鉴于该病本身会带来的一些安全性风险，应进一步研究以充分了解其在斑秃治疗中的安全性。

随着研究的不断深入，多种靶向致病途径的疗法正在积极探索和开发。JAK抑制剂治疗斑秃疗效显著，安全性良好，其应用标志着重度斑秃治疗已进入小分子时代。未来，期待新型疗法为斑秃治疗提供更多选择。