前言

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已顺利落幕。ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。值此契机，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心陈功教授畅谈TRICE研究的重磅结果和临床启迪。

陈功教授：

TRICE研究由中山大学肿瘤防治中心李宇红教授牵头开展，探索了FOLFOXIRI方案（氟尿嘧啶+四氢叶酸+奥沙利铂+伊立替康）联合西妥昔单抗较FOLFOX方案（氟尿嘧啶+四氢叶酸+奥沙利铂）联合西妥昔单抗是否能为RAS野生型的初始无法切除肝转移结直肠癌患者带来更多临床益处。很荣幸，TRICE研究入选本次ESMO大会的迷你口头报告专场，我作为研究者之一代表李宇红教授在此为大家解读该研究的背景和结果。

在单纯化疗时代，大量研究证明“more is better”，即用药物越多，疗效越好。单药氟尿嘧啶的疗效不如双药化疗（FOLFOX方案），而双药化疗的疗效又不如三药化疗（FOLFOXIRI方案）。因此，就目前而言，对于RAS/BRAF突变型结直肠癌肝转移的转化治疗，三药化疗联合贝伐珠单抗优于双药化疗联合贝伐珠单抗。而对于RAS/BRAF野生型患者，三药化疗联合抗EGFR单抗对比两药化疗联合抗EGFR单抗能否进一步提高转化治疗的疗效尚不明确。

在去年，意大利研究者设计了一个与TRICE研究相类似的临床试验——TRIPLETE研究。TRIPLETE研究比较了改良三药化疗FOLFOXIRI方案与双联化疗FOLFOX方案分别联合帕尼单抗在不可切除的RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌的疗效。该研究对原发灶是否可切除和转移部位均无限制。最终结果证明，三药化疗联合帕尼单抗并没有在疗效上给患者带来额外的益处。TRIPLETE研究的结果引发我们思考，“more is better”是否适用于所有化疗联合方案？因此，李宇红教授针对这一问题设计了TRICE研究。

TRICE研究的一个特点是只针对结直肠癌肝转移。肝脏是结直肠癌最常见转移部位，而且目前化疗对肝转移的疗效较好，因此该研究的入组标准为既往未经治疗、初始不可切除的RAS野生型结直肠癌肝转移患者。研究的主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括中位肿瘤缓解深度（DpR）、早期肿瘤缩小（ETS）、R0切除率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和治疗相关不良事件。

2018年1月至2022年12月结束，共纳入146例患者，其中右半患者19例（13%），肝转移不可切除的中除了技术上不可切，还包括了技术上可切、但肝转移灶数目大于5个的患者，共计纳入106例（72.6%）。入组患者分别接受FOLFOXIRI方案联合西妥昔单抗（三药组）和FOLFOX方案联合西妥昔单抗（两药组）治疗，三药组患者72例，两药组患者74例。

结果显示，三药组和两药组的ORR为84.7% vs 79.7%（OR=0.71；95%CI，0.30-1.67；P=0.43），统计学上无显著差异。最初预期的ORR从60%提高到80%的研究假说并未得到证实，三药方案相较于两药方案没有提高疗效，为阴性研究。

但三药组的DpR为59.6%，显著高于两药组的55.0%（P=0.039）。中位随访26.2个月，三药组和两药组的R0切除率均为51.4%，中位PFS为11.7个月 vs 13.4个月（HR=1.37；95%CI，0.91-2.07；P=0.13），未得到统计学意义上的改善。

安全性方面，3-4级中性粒细胞减少和腹泻在三药组的发生率相对更高，分别为44.1% vs 27.0%（P=0.03）和5.9% vs 0（P=0.03）。

就目前的研究结果而言，对于既往未经治疗、初始不可切除的RAS野生型结直肠癌肝转移患者，仍然选择两药化疗联合西妥昔单抗作为标准一线转化治疗方案。可能只有极少数需要快速缩瘤的患者，会考虑三药化疗联合西妥昔单抗。总体而言，TRICE研究虽然是个小型II期临床试验，但疗效结果与意大利TRIPLETE研究的结果一致。

TRICE研究的结果对我们带来的临床实践启示是，有时候临床上的治疗并不完全是“more is better”，最重要的是探寻对肿瘤生物学行为影响最大的治疗模式。因其与抗EGFR单抗具有更高的亲和力，RAS/BRAF野生型结直肠癌被认为是抗EGFR单抗依赖型的肿瘤。相对而言，RAS/BRAF野生型对化疗的依赖性则较小，因此并不同于RAS/BRAF突变型所适用的化疗药物越多疗效越好。

此外，在更新的2023年ESMO指南中，对于RAS/BRAF野生型结直肠癌肝转移患者的转化治疗，已将三药化疗联合西妥昔单抗的推荐删除。目前在CSCO的指南中，如果考虑强烈的方案，三药化疗联合西妥昔单抗仍作为3级推荐。但我猜测明年这一推荐有可能因为TRICE研究的结果而重新修订，降低对三药化疗联合西妥昔单抗的推荐力度是未来大势所趋。