第65届美国血液学会（ASH）年会将于2023年12月9日在美国圣地亚哥举行。ASH年会是全球血液学领域最大、最全面的血液病学国际盛会之一，旨在分享并探讨血液领域的创新理念及最新临床与基础研究成果。本期ASH速递邀请上海交通大学医学院附属瑞金医院王瑾教授解读达沙替尼、泼尼松联合贝林妥欧单抗治疗老年费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的SWOG 1318研究的长期随访结果¹。特将相关内容汇总成文，邀您先睹为快！

摘要号：1499

研究背景

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）改善了Ph+ ALL患者的预后。许多老年患者不适合接受大剂量化疗，但可以接受TKI和皮质类固醇或低强度化疗联合治疗。尽管这种方法缓解率很高，但中位无病生存期（DFS）较短，亟需新的治疗策略。SWOG 1318研究评价了二代TKI达沙替尼、泼尼松联合贝林妥欧单抗治疗Ph+ ALL老年患者的可行性，在本次ASH会议上，研究者更新了长期随访结果（中位随访时间4.3年）。

研究方法

该研究纳入年龄≥65岁、Ph+或Ph样ALL（具有达沙替尼敏感性融合或突变）、新诊断（ND）或复发/难治性（R/R）、无中枢神经系统（CNS）疾病证据及器官功能良好的患者。在诱导治疗期间患者口服达沙替尼和泼尼松。若第56天未达完全缓解（CR）/CR伴血液学不完全恢复（CRi）的患者接受贝林妥欧单抗再诱导治疗，随后接受3个周期的贝林妥欧单抗/达沙替尼缓解后治疗（PRT），之后泼尼松和达沙替尼维持治疗。CNS预防包括鞘内（IT）注射甲氨蝶呤，每4~6周一次，共8次。甲氨蝶呤IT给药与贝林妥欧单抗给药间隔至少2天。在第28、56和84天评估缓解情况。在第28天通过多色流式细胞术评估微小残留病（MRD）。具体研究设计如下：

研究共纳入24例患者，主要目的为评估联合治疗的可行性。如果剂量限制性毒性（DLT）（≥3级非血液学毒性[不包括恶心、呕吐、腹泻]和4级中性粒细胞减少持续超过42天）<33%，则认可该联合方案可行。2022年中位随访2.7年时，已经报告了初步结果，这里研究者报告这些患者的长期生存结果。

研究结果

患者中位年龄为73岁（65~87岁）。所有患者均为新诊断Ph+ ALL，79%的患者具有其他细胞遗传学异常。诱导阶段，2例患者发生了4级治疗相关非血液学毒性。在PRT或维持治疗期间，未发生≥4级治疗相关非血液学毒性。在达沙替尼和泼尼松诱导治疗期间，22例（92%）患者达CR。4例患者未接受PRT（2例因不良事件，1例接受移植，1例因保险问题）。16例达CR的患者有MRD数据。在第28天，通过多色流式细胞术，在16例患者中有6例（38%）患者MRD未检测到。大多数研究中心使用实时定量PCR检测患者血液或骨髓BCR-ABL1转录本以确认分子缓解情况。在可分析的19例患者中，17例（89%）在治疗后的某个时间点处于主要或完全分子缓解，其中至少12例患者达到完全分子缓解。4例患者仍在接受维持治疗。存活患者的中位随访时间为4.3年（2.6~6.5年）。截至2023年6月29日，中位总生存期（OS）为6.5年。中位DFS尚未达到。Kaplan-Meier预估3年OS率和DFS率分别为75%（95%CI 52%~88%）和72%（95%CI 49%~87%）（图1）。

图1. 3年OS与DFS的Kaplan-Meier曲线

研究结论

虽然只有1例患者进行了异基因移植，但在这组老年Ph+ ALL患者中，达沙替尼联合贝林妥欧单抗的中位DFS和OS结果良好。正在计划开展进一步的相关研究（单细胞转录组学和DNA甲基化测序），以评估复发的预测因素。

专家点评

王瑾 教授

随着TKI的问世，成人Ph+ALL的预后有了明显改善。然而老年Ph+ ALL患者对强化疗耐受性差，TKI联合低强度化疗或激素可减少治疗相关毒性，但复发率高，长期生存并不理想^[2-4]，亟需新型药物或治疗方案。CD3-D19双特异性抗体贝林妥欧单抗已被证实在复发/难治性ALL以及MRD+ Ph-和Ph+ B-ALL患者中均有显著活性^[5-6]。

SWOG 1318队列1（Ph-队列）^[7]评估贝林妥欧单抗单药诱导巩固后，用POMP维持治疗新诊断的Ph- B-ALL老年患者，中位年龄75岁，在首个28天治疗期间无死亡病例。该研究提示贝林妥欧单抗治疗新诊断Ph- B-ALL老年患者耐受性良好。SWOG 1318队列2（Ph+队列）尝试达沙替尼、泼尼松联合贝林妥欧单抗去化疗方案，用于新诊断Ph+ ALL老年患者的治疗，患者中位年龄73岁。虽然结果出现了DLT，但发生频率较低，而且这些毒性与单独使用达沙替尼和类固醇时观察到的毒性并无不同，因此这一组合被认为是可行的。长期随访结果中，中位随访4.3年，中位OS为6.5年，中位DFS未达到。预计3年OS率和DFS率分别为75%和72%。

综上，贝林妥欧单抗联合TKI的“无化疗”方案，耐受性良好，3年DFS率和OS率结果令人鼓舞，对进一步改善Ph+ ALL老年患者的长期预后有重要意义。相信未来在免疫和靶向药物的加持下，Ph+ ALL老年患者的治疗极有可能进入真正意义上的“无化疗”时代。

王瑾 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科  主任医师

博士，主任医师，博士生导师

上海急性淋巴细胞白血病工作组 组长

中国女医师协会靶向治疗专委会常委

中国老年医学会血液学分会委员

中国女医师协会血液专业委员会委员

中华医学会上海分会输血学会委员

上海医药行业协会血液医学转化专业委员会常委

教育部学位中心博士学位论文评议专家

国家国际科技合作专项评审专家

作为第一负责人承担课题8项，包括国家科技重大专项合作项目、国家自然科学基金面上项目和上海市科委重点项目，入选上海市教委高峰高原计划-交医“双百人”研究型医师。近年在国际著名杂志上以第一或通信作者发表学术论著30多篇。