微小残留病（MRD）这一概念在血液肿瘤中由来已久，但在多发性骨髓瘤（MM）领域中的预后价值在近十年来才逐渐被认可。从预后相关性的悬而未决到近两年的毋庸置疑，短短十年，MRD在MM领域的火热程度令大多血液科医生都想一探究竟。今年美国血液学会（ASH）年会上更是有十多篇摘要文献专门探讨MRD在MM领域的实践应用。本期特别针对此热点进行，并邀请山东大学齐鲁医院李颢教授进行点评，以飨读者。

MRD价值再印证？可预测骨髓瘤治疗各阶段治疗

MRD反映了MM治疗缓解的深度，是无进展生存期（PFS）的有力预测因子，既往有研究报告称，总体治疗后>3年MRD阴性的MM患者的10年无进展生存率为88%¹。本次ASH大会上，又有研究披露在真实世界≥5年处于完全缓解（CR）、MRD和影像学阴性的患者中，10年估计PFS率为91.4%。该结果可初步说明MRD可能能够真正预测MM的长期无病生存和可能的治愈¹。

除整体治疗外，MRD的预测价值在MM诱导治疗、巩固治疗、自体干细胞移植（ASCT）、维持治疗、复发后挽救治疗等各个阶段都有数据支持²。一项回顾性单中心研究纳入734例诱导治疗后达到≥非常好的部分缓解（VGPR）的成年MM患者，在接受ASCT前进行了MRD检测。研究结果显示，与MRD阴性组患者相比，MRD阳性组患者的中位PFS显著缩短：分别为48.2个月（95%CI 0.3-80.5）和80.1个月（95%CI 0.5-80.1）；p<0.001（图 1），对于高危细胞遗传学的患者，移植前MRD状态也可高度预测其PFS（HR 1.48；95%CI 1.03-2.11；p=0.033）³。

图1 移植前不同MRD状态患者PFS

价值认同，实践难行？原因刨析一览

一面是探索MRD的临床研究如火如荼地进行，一面是临床实践中MRD应用遇冷。其原因可能有以下几点：

一、骨髓检测不方便频繁检测和动态评估，而外周血MRD评估技术尚不成熟。本次ASH大会上，有研究者评估了BloodFlow（一种高度灵敏的方法（10^-7），将免疫磁珠富集与二代流式细胞术（NGF）结合）、EasyM（一种质谱测定法）等方法评估外周血MRD的潜力^4-5。Carmen Gonzalez等人⁴对867个外周血样本进行了BloodFlow检测，结果显示，外周血BloodFlow与骨髓中的NGF之间的一致性为78.9%（70.4%双阴性和8.5%双阳性），还有待进一步提高。

二、MM患者对MRD的认知还有待提高。一项针对MM患者对MRD看法的调查研究显示⁶，在接受MRD检测的患者（114例）中，81%的患者正确识别出他们进行了MRD检测，19%患者不知道或不确定自己是否进行了MRD检测。相比之下，在未接受MRD检测的患者（177例）中，60%的患者正确报告他们从未进行过MRD检测，但40%的患者错误地报告他们进行过或不确定是否进行过MRD检测。此外，30%的患者表示不太熟悉或不熟悉MRD检测。

三、MRD的检测阈值、方法等还未标准化。10^-6的检测限与10^-4存在很大差异，骨髓样本的质量也可能会影响结果。EuroFlow联盟近期在开发基于NGF进行MRD检测的高灵敏度、完全标准化的方法，期待其成果后标化工作可以进一步落地⁷。

四、尽管CD38单抗、CAR-T等药物都已在中国上市，但中国MM治疗仍处于蛋白酶体抑制剂（PI）+免疫调节剂（IMiD）-based阶段（图 2）⁸。本次ASH会议上公布的随机、多中心、Ⅲ期EMN20研究显示⁹，卡非佐米、来那度胺、地塞米松（KRd）（42例）和来那度胺、地塞米松（Rd）（40例）年维持MRD阴性（10^-5）的比例为38%和0%。而SKylaRk研究显示¹⁰，适合移植新诊断MM（NDMM）患者接受Isa（Isatuximab）联合KRd治疗6/8周期后，MRD阴性（10^-5）率达66%。在PI+IMiD-based时代，MRD阴性率较低，实践应用还为时尚早。

图2 每年接受化疗/新药的患者百分比叠加面积图

MRD阴性或可停止维持治疗？MRD在临床实践中应用进展

基于当前临床试验的数据，MRD在临床实践和治疗决策中作用主要包括评价治疗疗效、调整维持治疗强度和时间、引导早期挽救性干预等。Paiva等人¹¹说明了MRD在评价治疗疗效中的价值，PETHEMA/GEM2012研究包括硼替佐米、来那度胺、地塞米松（VRd）诱导治疗（6个周期）、ASCT和VRd巩固治疗（2个周期）三个阶段，采用MRD检测评价各阶段的疗效：诱导后MRD阴性率为28%，ASCT后为42%，巩固后为45%。根据MRD对数水平对患者进行分组：(1)≥10^-4；(2)≥10^-5至<10^-4和(3)≥10^-6至10^-5，MRD对数水平(3)组的患者比例从ASCT后的9%增加至巩固治疗后的19%。

本次ASH会议有学者探讨了基于MRD结果的停止治疗¹²。该项前瞻性Ⅱ期研究（NCT05192122）已纳入31例在ASCT后完成了≥2年的维持治疗并且符合疗效评估≥PR的MM患者，进行两次骨髓MRD检测，每次间隔一年。持续MRD阴性且PET-CT未见新骨病变的患者则停止维持治疗。该研究结果将会在后续公布。

专家点评

李颢 教授

MRD是目前MM研究中最热门的问题之一，其预后价值无可辩驳，MRD阴性也越来越被更多临床试验作为研究终点，但是否可以提供治疗指导尚未最终定论。随着免疫靶向治疗的飞速发展，CD38单抗、双特异性抗体、CAR-T细胞以及小分子靶向药物等新型治疗方法相继涌现，不断为MM患者带来新的可能。有数据显示，在治疗方案中加入CD38单抗可根据MRD是否持续阴性进行治疗方案的调整，若MM患者达到MRD阴性，可考虑停药。但现实与理想仍有一定差距，中国MM目前的治疗仍以PI+IMiD为主，实现MRD持续阴性还任重道远。相信随着药物可及性的进一步提高，更多探索性研究的不断深入，MRD的价值将会更好地发挥出来。

李颢 教授

山东大学齐鲁医院血液科主任医师

医学博士、硕士研究生导师

山东大学齐鲁医院血液科浆细胞疾病专业副主任

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员

中国医药教育协会血液学专业委员会委员

中国老年医学学会血液学分会多发性骨髓瘤学术工作委员会委员

中国老年学学会血液病专家委员会委员

山东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会多发性骨髓瘤工作组副组长

山东省研究型医院协会淋巴瘤免疫治疗分会副主任委员

美国Rutgers University留学（2000-2001）

*Isatuximab尚未在中国大陆地区获批

MAT-CN-2333437