大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一种异质性的血液系统恶性肿瘤^[1]，40%左右的LBCL患者在一线治疗后出现复发或耐药，进展为复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）^[2]。近年来，靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤中取得了突破性进展^[3]。

今年，美国东部时间12月9日至12日召开的第65届美国血液学会（ASH）年会公布了Axicabtagene Ciloleucel（Axi-cel）二线与三线治疗LBCL的比较分析结果（ASH Abstract #4886），为CAR-T疗法的临床应用提供了重要的循证医学证据^[4]。本期特邀北京协和医院血液科主任医师张薇教授就此项真实世界的证据结果发表真知灼见。

 研究设计 

本研究是一项全国性真实世界回顾性研究，旨在比较Axi-cel二线和三线治疗的疗效、安全性和产品药效动力学。纳入接受Axi-cel作为二线或三线治疗的患者，采用倾向评分，根据患者年龄（±2岁）、美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）和清淋处理时的疾病状态进行匹配。从输注至事件计算无进展生存期（PFS），根据输注7天后的外周血免疫表型分析CAR-T细胞的扩增水平。

匹配后两组患者基线特征

2019年1月至2023年6月期间，44例接受Axi-cel治疗的患者符合入组标准，每组各有22例患者。两组在倾向评分维度匹配结果见表1。

二线治疗组的中位随访时间为2.2（范围：1-28.8）个月，三线治疗组的中位随访时间为10.8（范围：1-39）个月。

二线治疗组和三线治疗组的年龄（P=0.65）、ECOG≥2的患者比例（P=0.57）、清淋前患者疾病的状态（P=0.61）、LBCL亚型（P=0.16）、接受桥接治疗的患者比例（P=0.55）、清淋前LDH水平升高的患者比例（P=0.98）以及两组间从单采到治疗的天数（P=0.29）均无显著差异。

与三线治疗组相比，二线治疗组伴有原发难治性疾病患者比例更高（二线vs三线：63% vs 36%，P=0.09），伴有转化疾病患者比例也更高（二线vs三线：42% vs 14%，P=0.04）（表1）。

二线治疗组和三线治疗组托珠单抗中位剂量（P=0.21）、接受激素治疗的患者比例（P=0.12）、激素累积剂量（P=0.17）、接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗的患者比例（P=1.00）、入院持续时间（P=0.51）以及血细胞减少症发生率（P=0.76）均无显著差异。

表1 匹配后两组患者基线特征

疗效结果

二线治疗组和三线治疗组患者1个月总体缓解率（ORR）分别为86%（CR率，77%）和64%（CR率，45%）（P=0.08）（表1，图1）。

图1 二线和三线治疗组患者1个月时的缓解率

二线治疗组和三线治疗组患者3个月PFS率分别为88%（95%CI，64%-100%）和59%（45%-73%）。Cox回归分析确定二线治疗与更好的PFS相关（HR=0.15；P=0.007)，清淋时出现疾病进展与较差的PFS相关（HR=8.5；P=0.007）。两组患者的死亡和复发情况见图2。

图2 二线和三线治疗组患者死亡和复发情况泳道分布图

安全性结果

二线治疗组和三线治疗组细胞因子释放综合征（CRS）的总体发生率（86% vs 95%；P=0.16）和3-4级CRS发生率相当（18% vs 18%，P=1.0）（图3）。二线治疗组和三线治疗组CRS发病的中位天数也相当（分别为[1，范围：0-5] vs [2，范围：0-7]；P=0.10）（表1）。

二线治疗组和三线治疗组免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）总体发生率（41% vs 64%；P=0.48）和3-4级ICANS发生率相当（14% vs 18%，P=0.73）（图3）。与三线治疗组相比，二线治疗组ICANS发病的中位天数有较短趋势（[6，范围：0-7] vs [4，范围：0-8]；P=0.06）（表1）。

图3 安全性特征

CAR-T细胞扩增水平

与三线治疗组相比，二线治疗组Day7+ CAR-T中位扩增水平显著较高（P=0.05）（图4）。

图4 CAR-T细胞扩增水平

研究结论

本项匹配比较显示，与三线治疗相比，Axi-cel作为二线治疗时ORR和PFS率更优。安全性无差异。二线治疗更高的CAR-T扩增水平提示前线治疗制备的CAR-T产品有更好的质量和更优的T细胞亚型。仍需要长期随访证实以上结论是否可转化为持续缓解和治愈获益。

张薇教授点评

张薇 教授

作为血液肿瘤诊疗领域的“新星”，CAR-T疗法获得飞速发展并成为血液系统肿瘤患者实现“治愈”的新希望。Axi-cel是全球第一款获批（2017年）用于“既往接受二线或以上系统治疗后复发或难治性成人大B细胞淋巴瘤”的CAR-T产品。目前，已在全球多国获批了二线治疗大B细胞淋巴瘤的适应症（用于“一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤”）。

本项真实世界回顾性研究对比了Axi-cel二线和三线治疗LBCL的疗效和安全性，结果显示，与三线治疗相比，Axi-cel作为二线治疗时ORR和PFS率更优，安全性结果相似。这表明Axi-cel治疗R/R LBCL，早期应用获益更多。期待更多、更优的数据能够在未来得以显现，Axi-cel能够为更多R/R LBCL患者带来治愈希望！

张薇 教授

北京协和医院血液科

主任医师、硕士研究生导师

中国老年淋巴瘤学会青年委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员

中国免疫学会血液免疫分会委员

中国抗淋巴瘤联盟常委

北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书

主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植

主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金，以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志60余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作。