第65届美国血液学会（ASH）年会于2023年12月9~12日在美国圣迭戈召开，本次ASH公布了新一代BCL-2抑制剂Sonrotoclax（BGB-11417）联合地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）伴t（11;14）患者研究结果（摘要号：1101），由澳大利亚圣文森特医院、澳洲骨髓瘤工作组主席Hang Quach教授作口头报告^1,2。医脉通将精彩内容整理如下，并邀请北京大学人民医院路瑾教授进行精彩解读和点评。

Oral #1101 Sonrotoclax（BGB-11417）与地塞米松联合治疗伴t（11;14）的RRMM：疗效、安全性和R2PD的确定^1,2

研究背景

B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）蛋白有助于多发性骨髓瘤（MM）肿瘤细胞逃避凋亡，促进细胞存活，研究发现MM伴t（11;14）细胞上BCL-2蛋白表达显著高于其他细胞，BCL-2抑制剂可阻断抗凋亡机制、诱导细胞凋亡^3,4。目前已有数据证实BCL-2抑制剂对于多线治疗失败后伴t（11;14）的RRMM患者显示出显著的抗MM潜力。

Sonrotoclax（BGB-11417）是新一代BCL-2抑制剂，初期研究发现其对BCL-2结合抑制能力较一代BCL-2抑制剂高10倍以上¹。BGB-11417-105（NCT04973605）是一项正在进行的Ⅰb/Ⅱ期试验，旨在评估Sonrotoclax联合地塞米松±卡非佐米治疗伴t（11;14）RRMM患者的疗效和安全性。本次ASH报告了该研究的初步数据。

研究设计

入组患者为伴t（11;14）的RRMM，至少经蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMIDs）、抗CD38单抗等三种治疗失败并且对最近一次治疗难治/复发。在剂量递增队列中，患者每日口服80、160、320或640mg的Sonrotoclax，联合口服40mg地塞米松每周一次，直至无法耐受、疾病进展或死亡。主要终点是评估整体安全性/耐受性，确定最大耐受剂量（MTD）/最大评估剂量（MAD），并确定Ⅱ期的推荐剂量（RP2D）。关键次要终点为药代动力学（PK）特征、生物标记物以及疾病缓解情况。

图1 研究设计

研究结果

截至2023年9月18日，共纳入19例患者，分组情况如图2。所有患者的中位年龄为68岁（范围52-81岁），既往中位4线治疗（范围：1-12线），ECOG评分均为0-1，68%患者既往接受过抗CD38单抗治疗。

图2 患者分组情况

表1 患者基线特征

根据安全性和疗效数据，将640mg剂量确定为Sonrotoclax联合地塞米松的MAD和RP2D。

安全性：所有队列未出现剂量限制性毒性（DLT）。5例患者出现了≥3级治疗期间AE（TEAE），仅1例与Sonrotoclax治疗相关。最常见的TEAE包括失眠（53%）、疲劳（37%）、恶心（37%）和关节痛（26%）等，大部分为1~2级。21%患者出现血液学TEAE，仅淋巴细胞计数减少和血小板减少为3级。6例患者出现感染，除1例COVID-19感染外，所有感染均为1~2级。4例患者（21%）在研究期间死亡，均被认为与治疗无关（1例因COVID-19，另3例在停药≥50天后死亡[COVID、疾病进展和死因不明各1例]）。 

疗效：中位治疗持续时间5.1个月（640mg队列为5.5个月）。640mg队列（n=10）的客观缓解率（ORR）达70%，非常好的部分缓解及以上（≥VGPR）缓解率为40%。所有队列中最长的缓解持续时间（DOR）为18.9个月，为一例70岁女性患者（位于160mg队列）治疗1.4个月时达部分缓解（PR），7.8个月时达完全缓解（CR），目前随访评估仍处于CR状态。

图3 缓解率情况

结论

Sonrotoclax联合地塞米松在晚期中位4线伴t（11;14）的RRMM患者中耐受性良好，剂量可达640mg，大多数（74%）TEAE为1~2级，多数可通过中断治疗控制。接受640 mg Sonrotoclax治疗的大多数患者（70%）获得了临床意义的缓解，40%达到VGPR及以上。结合安全性和疗效Sonrotoclax的RP2D为640mg。研究的其他队列如Sonrotoclax联合卡非佐米、地塞米松的剂量确定性队列和Sonrotoclax+地塞米松扩展队列仍在招募进行中。

路瑾教授解读

t(11;14)是MM患者中常见的遗传学异常，在新诊断MM中约占15%~20%⁵。在新药时代前，许多研究者认为携带t(11;14)的MM患者治疗结局良好，被划分为标危组⁶。然而近期研究发现，t(11;14)患者对硼替佐米方案敏感性较差，即使是采用VRd方案，t(11;14)患者的深度缓解率（≥VGPR率）及PFS获益显著低于其他标危患者，意味着t(11;14)可能是新药疗效不佳的影响因素，尚需其他疗法来改善预后^5,7。

BCL-2抑制剂可抑制抗凋亡蛋白BCL-2发挥抗肿瘤作用。伴t(11;14)的MM肿瘤细胞往往存在BCL-2高表达，研究发现此类患者对BCL-2抑制剂的敏感性高、获益更多⁵。BCL-2抑制剂也成为2024版NCCN指南推荐的RRMM后线治疗选择⁸。Sonrotoclax是第二代高选择性、强效的BCL-2抑制剂，在临床前试验中Sonrotoclax对BCL-2蛋白半抑制浓度（IC50）低于一代BCL-2抑制剂10倍以上（0.014nM和0.2nM），其对BCL-XL、BCL-W、MCL-1和BCL2A1均表现出≥2000倍的选择性，对MM细胞株也表现出更强的细胞毒性⁹。此外Sonrotoclax半衰期更短（大约4.5小时），这意味着可更灵活地探索快速剂量递增计划，无需担忧药物累积带来的脱靶毒性风险。

本次ASH公布的Ⅰb/Ⅱ期研究表明，Sonrotoclax+地塞米松联合治疗在既往经多线治疗的RRMM患者（16%具有高危细胞遗传学特征）中耐受性和安全性良好，在所有测试剂量下未观察到DLT或明显的血液学毒性；后线患者采用640 mg剂量可获得70%ORR，其中≥VGPR率达到40%，期待未来更多随访数据结果的公布^1,2。系统性轻链型淀粉样变性、浆细胞白血病患者中t(11;14)发生比例高于MM，BCL-2抑制剂应用于此类浆细胞疾病的探索也在持续进行中^10,11。

路瑾 教授

主任医师 教授 博士生导师

北京大学人民医院，北京大学血液病研究所

主要进行多发性骨髓瘤、原发系统性淀粉样变性、淋巴瘤、细胞免疫治疗等的临床以及实验室的研究

中国医师协会血液科医师分会总干事、常委

北京医师协会血液医师分会会长

中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会副主任委员兼组织细胞疾病专业委员会副主任委员

中国老年医学会血液病学分会副会长兼多发性骨髓瘤学术委员会主任委员

中华医学会血液学分会浆细胞学组副组长

中国女医师协会血液病专业委员会多发性骨髓瘤及相关疾病专业学组副组长

中国及国际原发系统性淀粉样变性协作组成员

国际骨髓瘤工作组、亚太骨髓瘤工作组委员

国际肾脏与单克隆免疫球蛋白病研究组委员