大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一种异质性的血液系统恶性肿瘤^[1]，大约有40%左右的LBCL患者在一线治疗后出现复发或耐药，进展为复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）^[2]。近年来，靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤中取得了突破性进展^[3]。

在今年美国东部时间12月9日至12日召开的第65届美国血液学会（ASH）年会中，大会以壁报（Poster）的形式公布了ZUMA-1试验中难治性LBCL患者的长期生存评估探索性分析（ASH Abstract #4864），为Axi-cel在淋巴瘤患者中的临床应用提供了重要的循证医学证据^[4]。本期特邀中山大学肿瘤防治中心内科主任医师李志铭教授就此项分析结果发表真知灼见。

研究设计

本次报告公布了ZUMA-1研究（队列1和2；N=101）中接受Axi-cel治疗的LBCL患者的探索性疗效分析结果，进行长达6年的随访，以评估Axi-cel用于难治性LBCL患者的潜在治愈率。

主要终点包括：淋巴瘤相关无事件生存期（LREFS），定义为从Axi-cel输注到疾病进展（PD）、开始接受新的淋巴瘤治疗、自体造血干细胞移植（ASCT）或因PD死亡的时间，以最早者为准；完全缓解持续时间（DOCR），定义为从首次完全缓解（CR）至PD、因PD导致的死亡、开始新的淋巴瘤治疗或ASCT的时间；疾病特异性生存期（DSS），定义为从Axi-cel输注到因PD或Axi-cel相关不良事件（AE）死亡的时间。

截至2021年8月11日，通过Kaplan-Meier（KM）估计值分析5年疾病评估（LREFS和DOCR）的结果。使用竞争风险分析来评估6年数据生存终点。使用KM估计值对DSS进行分析。使用Landmark分析来探索第4周以及第3、6、12和24个月疾病状态的预后潜力。

图1 ZUMA-1研究设计和治疗方案

疗效分析结果

LREFS

随访≥5年（中位随访63.1个月），5年LREFS率为33.5%（95%CI，24.4%-42.9%；图2）。60例患者（59%）出现PD。在记录PD事件之前，2例患者（2%）因PD死亡。3例患者（3%）在记录PD之前接受了后续治疗/ASCT。7例患者（7%）发生非淋巴瘤相关死亡并接受审查。

图2 所有患者的LREFS

CR患者的5年LREFS率为56.8%（95%Cl，43.1%-68.4%），到第36个月曲线出现平台期（图4）。数据截止时共有29例患者（49%）仍保持CR状态。

图3 CR患者的LREFS

在第12个月和第24个月达到CR和持续缓解患者的60个月预估LREFS率>80%（分别为84.5%和91.5%）（图4；表1）。第4周和第3个月达到CR患者的60个月预估LREFS率分别为46.9%和64.1%。第4周（n=33）和第3个月（n=10）达到部分缓解（PR）患者的60个月预估LREFS率分别为27.3%和45.0%。超过第3个月，≤4例患者达到PR，限制了进一步评估。

图4不同时间节点时持续CR患者的LREFS

表1 不同时间节点时持续CR患者的LREFS

DOCR

最佳缓解为CR患者（n=59）的预估5年DOCR率为56.7%（95%CI，43.0%-68.3%；图3）。24例患者（41%）出现PD，1例患者（2%）接受新的抗肿瘤治疗。5例患者（8%）因PD以外的原因死亡并接受审查。在输注后第12个月和第24个月达到CR的患者中，预估5年DOCR率分别为84.3%和91.3%。

图5 DOCR

累计死亡率

6年分析数据截止时，中位OS为25.8个月，数据截止时仍有39例患者（39%）存活。72个月的累积死亡发生率为61.6%（图6）。第24个月和第72个月时，由于PD（分别为40.6％和46.6％）和其他原因（分别为5.0％和11.0％）导致的累积死亡发生率似乎有所增加；因Axi-cel相关AE导致的死亡发生率分别为4.0%。

CR患者中，第24个月和第72个月时，由于PD导致的累积死亡发生率分别为20.3%和27.2%，其他原因导致的累积死亡发生率分别为0%和10.4%。第24个月和第72个月时，Axi-cel相关AE导致的死亡发生率分别为3.4%。

图6 不同原因导致的累积死亡发生率

第12个月和第24个月达到CR患者的72个月累积死亡发生率低于20%（表2）。随着随访时间的延长，在不同时间节点持续CR的患者中，因PD导致的死亡风险持续降低。因Axi-cel相关AE导致的死亡并不常见，主要发生在输注后3个月内。第4周和第3个月达到PR患者的72个月累积死亡发生率分别为72.7%和50.0%（死亡风险比CR患者分别高26.5%和18.7%）。

表2 不同时间点，CR患者的累及死亡发生率

DSS

第4周和第24个月达到CR的患者，中位DSS未达到（图7）。第12个月和第24个月达到CR患者的6年DSS率估计值分别为94.4%和100%。

图7 不同时间点持续CR患者的DSS

研究结论

在ZUMA-1的事后分析中，5年LREFS率证实了Axi-cel治愈难治性LBCL患者的潜在可能性。

竞争性风险分析显示，在回输后第24个月持续CR的患者中，导致死亡的主要风险并不是进展或与Axi-cel相关的不良事件。

回输后第12和24个月持续CR可能预示着生存期延长，尤其是DSS。总体而言，Axi-cel可能对难治性LBCL患者具有治愈作用。

李志铭 教授点评

CAR-T疗法的出现极大地改变了难治性LBCL患者的治疗格局，相较于免疫化疗，为LBCL患者带来疗效和安全性的双重获益。Axi-cel自2017年10月18日获美国FDA官方批准上市以来，作为全球首个针对既往接受过二线或以上系统性治疗后复发或难治性的大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者的CAR-T疗法产品^[5]，开创了淋巴瘤治疗史上的新篇章。

本项来自ZUMA-1研究的长期生存探索性分析结果显示，数据截止时共有29例患者（49%）仍保持CR状态。CR患者的5年LREFS率为56.8%。在输注后第12个月和第24个月达到CR的患者中，5年DOCR率估计值分别为84.3%和91.3%。第12个月和第24个月达到CR患者的72个月累积死亡发生率低于20%。此结果进一步证实了Axi-cel的治愈力。

至今，Axi-cel已在全球上市六年多，在这六年多中，随着适应症的不断拓展、受益国家和地区的日益增多、循证医学证据的不断生成以及治疗指南的持续更新，Axi-cel更加稳固地站在了引领淋巴瘤治疗新纪元的前沿，为无数淋巴瘤患者带来了新生的希望，展现了其在淋巴瘤治愈道路上的不可替代性。

李志铭 教授

中山大学肿瘤防治中心内科 教授 主任医师 博士生导师

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会主任委员

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会秘书长、常委

中国临床肿瘤学会(CSCO)头颈肿瘤专家委员会常委

中国抗癌协会青年理事会常务理事

中国医药教育协会淋巴瘤分会常委

中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长

广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员

广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员

广东省抗癌协会化疗专业委员会常委

广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委

广东省精准医学应用学会淋巴瘤分会常委

广东省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

广州抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员