阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者常伴贫血、血栓形成、肾功能不全等临床表现，其他常见症状包括疲乏、呼吸困难、腹痛和胸痛，这些症状可对PNH患者的生活质量（QoL）产生负面影响。研究证明PNH患者会出现重度疲乏和QoL下降，且血红蛋白（Hb）水平和合并症对PNH患者的QoL评分有重大影响¹。

有研究表明，补体B因子抑制剂可有效抑制血管内和血管外溶血，提升血红蛋白水平，使其恢复至正常水平，改善患者的生活质量²。近日，补体B因子抑制剂获美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于治疗成人PNH患者。值此之际，医脉通特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张凤奎教授拨冗出席，就PNH患者的生存困境、诊疗进展等热点话题分享真知灼见。

医脉通：近年来，PNH的诊疗水平得到较大提升，然而，多数PNH患者生活质量仍然较差，能否请您结合临床，谈谈我国PNH患者的生存困境？

张凤奎教授

目前，PNH的治疗面临着诸多困境。针对PNH发病机制的核心环节（补体的过度活化）而开发的补体抑制剂是PNH的推荐治疗方案，但多数药物尚未在国内获批上市。而国内已上市的C5补体抑制剂也因价格高昂导致药物可及性差，临床使用较少。因此，国内PNH的治疗仍处于补体抑制剂前时代，即主要以对症支持治疗为主，缺乏针对疾病的病理、生理的根治性治疗方法。《中国阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者生存状况白皮书》³也指出，我国超过90%的患者仍然采用以对症支持治疗为主的药物治疗。然而对症支持治疗疗效有限，多数接受对症治疗的PNH患者溶血控制不佳，症状及相关并发症不能有效改善，无法摆脱输血依赖，生存状况差。例如，血管内溶血可释放大量游离血红蛋白，导致一氧化氮过多消耗，使平滑肌处于紧张和痉挛的状态，出现腹痛、吞咽困难等症状⁴。此外，血小板的活化使得凝血酶原转化为凝血酶，促进了凝血酶复合物的合成，进而形成血栓⁵。以上并发症仅通过对症支持治疗无法解决。因此，大多数PNH患者仍深受疾病困扰，生存质量受到严重影响。

在诊断方面，由于PNH的临床表现相对复杂，存在较多误诊、漏诊或延迟诊断的现象。但由于近几年继续教育的持续开展，人们对PNH有了更深入的了解，许多三甲医院也开展了流式细胞术检测。因此，漏诊的几率相对有所减少。

综上所述，PNH的诊疗领域存在着未被满足的临床需求。缺乏有效的治疗手段是当前PNH面临的最大困境，尽管PNH是良性病，但仅靠输血等对症手段治疗的PNH患者，10年生存率约70%，疗效较差。且现有的PNH治疗选择并不能完全改善疾病对患者QoL的影响，迫切需要新疗法。同时，未来也需进一步提高PNH诊断的及时性与治疗的有效性，保证PNH患者的生存质量。

医脉通：目前，多种补体抑制剂取得了良好的临床结果，有望改善PNH患者的生存困境，能否请您结合不同补体抑制剂的机制，谈谈不同药物的差异？

张凤奎教授

2007年，第一代C5补体抑制剂在美国上市，该药是一种针对PNH病因的药物。PNH患者由于缺少补体调节蛋白CD55和CD59，对激活的补体异常敏感，形成膜攻击复合物（MAC），导致红细胞裂解，引发血管内溶血⁶。第一代C5补体抑制剂能与C5结合并阻止其活化，从而抑制MAC的产生，阻断溶血。然而，该药属于下游补体抑制剂，只能阻断血管内溶血，对C3介导的血管外溶血无效；同时，还会导致C5在体内聚积，可能导致突破性溶血发作（药代动力学突破和药效学突破）。此外，近1/4的患者在接受治疗后仍无法完全摆脱输血依赖⁷。在给药方式上，该药两周一次静脉给药，且不能停药，患者需频繁往返医院，工作、生活受限。

为提高依从性，研究者们进一步研发了具备较长给药间隔的新型C5补体抑制剂。虽然有所改进，但这些药物仍然以C5为作用位点，抑制补体末端途径，本质上只阻断血管内溶血，对上游C3介导的血管外溶血无效，这也是这类药物的局限性。随后，为弥补C5补体抑制剂的不足，研究者们将目光转向了补体途径更上游的C3靶点，C3补体抑制剂应运而生。但C3补体抑制剂为一周两次皮下给药，便利性较差，且该药也未在国内上市。

除此之外，旁路途径抑制剂（B因子和D因子抑制剂等）也显示出良好的疗效，尤其是口服补体B因子抑制剂。研究结果显示⁸，单独使用补体B因子抑制剂治疗后，92.2%的患者Hb较基线升高≥2g/dL，62.8%的患者Hb升至正常水平（Hb≥12g/dL），97.6%的患者避免输血。此外，患者的疲劳、健康相关生活质量和疾病相关症状也有所改善。

综上所述，在现有补体抑制剂里，补体B因子抑制剂疗效较优，可有效抑制血管内和血管外溶血，提升Hb至正常水平，改善患者生活质量。2023年12月6日，补体B因子抑制剂获FDA批准用于治疗成人PNH患者。

医脉通：补体B因子抑制剂可同时控制血管内和血管外溶血，能否请您结合其临床数据，谈谈补体B因子抑制剂对患者的生活质量有哪些改善？

张凤奎教授

溶血及其相关并发症是导致多数PNH患者生活质量受损的主要原因，补体B因子抑制剂作为一种作用于补体系统近端通路的创新药物，可同时控制血管内和血管外溶血，改善患者生活质量，主要体现在以下方面：首先，补体B因子抑制剂控制了血管内溶血，减少一氧化氮的消耗，保护红细胞不被破坏，提升Hb水平，患者的贫血得以改善，疲乏有所缓解；同时，一氧化氮消耗减少，患者腹痛、男性勃起功能障碍等平滑肌痉挛症状也较之前有所改善；游离血红蛋白减少，患者损伤的肾脏功能也开始逐渐恢复。值得注意的是，血栓形成是PNH患者常见的并发症和致死原因。补体B因子抑制剂可同时控制血管内和血管外溶血，降低血栓的发生机会，患者的生存得到较大改善，其寿命与同性别、同年龄的正常人相近。同时，补体B因子抑制剂的生物活性支持口服给药，相较静脉输注或皮下注射都更为方便，大大提高了患者的依从性，让患者能够真正回归生活。

医脉通：近期，补体B因子抑制剂已获FDA批准用于成人PNH治疗，您认为补体B因子抑制剂填补了哪些空白？能否请您谈谈您对补体B因子抑制剂的期待？

张凤奎教授

C5补体抑制剂虽已在中国上市，但仍存在较多不足之处。部分患者经C5补体抑制剂治疗后，仍可能出现血管外溶血、慢性贫血以及突破性溶血，无法摆脱输血依赖。因此，有相当数量的患者增加剂量或缩短使用频率以控制溶血，工作及生活受到严重影响。

而补体B因子抑制剂在免疫系统的旁路补体途径中起作用，同时抑制血管内和血管外溶血。临床研究^8,9显示，补体B因子抑制剂在未接受过C5补体抑制剂治疗和接受过C5补体抑制剂治疗的PNH患者中均可有效提高Hb水平。在3期临床研究APPLY-PNH中，几乎所有使用补体B因子抑制剂的患者在接受治疗6个月后仍无需接受输血治疗⁹。

此外，2023年美国血液学会（ASH）年会公布了一项关于补体B因子抑制剂在PNH患者中改善疲劳与健康相关生活质量情况的最新临床研究数据¹⁰，结果显示，接受补体B因子抑制剂治疗的患者在疲劳、健康相关生活质量和疾病相关症状方面均表现出具有临床意义的改善。因此，补体B因子抑制剂不仅能够改善疾病控制指标，而且在疲劳、QoL等其他方面也能带来具有临床意义的改善。

最后，补体B因子抑制剂为口服给药，为PNH患者提供了一种更为方便、无痛的治疗选择，改善了患者的用药体验，提高了患者的依从性和生活质量，让患者有望回归正常的生活和工作。期待着补体B因子抑制剂能尽快在国内获批上市，进一步丰富PNH的治疗选择，改变中国PNH的治疗模式，惠及更多中国的PNH患者。

张凤奎 教授

中国医学科学院血液病医院 主任医师、教授、博士生导师

中国医学科学院血液病医院贫血诊疗中心主任

国家新药临床试验机构主任

中华医学会血液学分会红细胞疾病学组委员

中华中西医结合学会血液学分会副主任委员

中华血液学杂志副总编

白血病淋巴瘤杂志编委

国际输血与血液学杂志编委

审批码：IPT0016023-43933，有效期至2025-01-09，资料过期，视同作废