NK/T细胞淋巴瘤（NK/TCL）是一种罕见的、高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，与EB病毒（EBV）感染密切相关，以淋巴结外器官累及为主要临床特征。近10余年来，基于L-门冬酰胺酶的治疗方案改善NK/TCL患者的生存，更多的综合治疗方案也在不断探索与优化中。2024版NCCN临床实践指南基于我国一项多中心研究成果，新增了吉西他滨、依托泊苷、门冬酰胺酶、地塞米松（GELAD）联合“三明治”式放疗的方案在NK/TCL治疗中的应用推荐。鉴于此，医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院陶荣教授作为采访嘉宾，分享本次NCCN指南的重磅更新，畅谈该方案在NK/TCL中的应用前景及领域未来发展方向。

医脉通：

我们看到，2024版NCCN指南在NK/TCL的治疗中更新推荐了GELAD联合“三明治”式放疗的方案，这是基于您团队进行的一项前瞻性研究工作，能否请您详细介绍一下开展该研究的初衷及研究结果？

陶荣 教授

近十年前，国际指南对早期NK/TCL的治疗推荐包括：含铂类的化疗方案同步放疗，但患者耐受性低，临床不常用；二为序贯放化疗，即2-4次SMILE化疗后放疗，SMILE方案经过多项多中心研究，循证坚实，但实际临床使用仍面临血液学毒性较高的问题；第三即为“三明治”疗法，最初为GELOX方案，它是P-GEMOX方案的前身。

然而，这种治疗方案存在较多毒副反应：一方面来自放疗，但其作为早期NK/TCL治疗的基石无调整空间；另一方面来自化疗，在化疗药物中，门冬酰胺酶作为基础药物也少有调整空间，且短效门冬酰胺酶被长效门冬酰胺酶取代是一种趋势；与之联合的化疗药物大多血液学毒性明显，如SMILE方案中≥3级血细胞减少（尤其是粒细胞减少和血小板减少）可在超过90%患者中发生，GEMOX方案中≥3级粒细胞减少和血小板减少的发生率也超过30%，同时，铂类药物在一线使用还带来了胃肠道毒性和神经毒性等，导致患者耐受性较低。

有研究发现在门冬酰胺酶联合方案中，采用较低强度化疗与高强度化疗的缓解结果无较大差异，因此我们设想对于基于门冬酰胺酶治疗的早期NK/TCL患者，减少化疗相关血液学毒性，可能改善患者体验而不削弱疗效。因此，在2015年前我们采用GELAD方案对晚期老年复发难治NK/TCL（RR NK/TCL）患者进行研究，整体完全缓解（CR）率在50%左右。而后，我们将这一方案应用于对早期患者治疗的探索，设计了较低强度的GELAD方案：吉西他滨1g/m2 d1；依托泊苷60mg/m2  d1-3；门冬酰胺酶2000 U/m2；地塞米松40mg d1-4。该研究主要在上海3家中心（新华医院、五官科医院和仁济医院）完成。自2016年开始入组，共纳入52例患者，2021年研究结果发表时，中位随访32个月，结果显示，4年无进展生存（PFS）率为90.4%，4年总生存（OS）率为94.2%。48例（92.3%）患者获得CR，1例患者获得部分缓解（PR）。安全性方面，GELAD方案减少了患者的血液学毒性和感染发生风险，≥3级粒细胞减少发生率仅15.4%，且无≥3级血小板减少发生，总体安全性较高1。

“三明治”疗法设计的出发点源于能否采用低毒高效的方案改善患者结局。这项研究表明，通过低强度化疗可有效改善患者的化疗体验，增加治疗的依从性，且其疗效非未削弱，甚至有增强趋势，同时安全性也有明显改善，达到了研究的最初目的，因此列入NCCN指南推荐。但这是一项单臂研究，目前并未有直接的证据证明该疗法较其他治疗方案更优。

医脉通：

能否请您谈一谈本次指南的更新，为NK/TCL的临床治疗带来了何种启发？未来还需要做哪些努力才能进一步提高我国NK/TCL患者的生存？

陶荣 教授

目前关于NK/TCL的治疗在国内开展了多项研究，总体而言，早期和晚期NK/TCL患者的治疗选择存在差异，前者以放化疗联合为主，后者多依赖化疗，但最佳治疗方案尚未明确，何种治疗能使患者有更多治愈机会仍需继续探索。

GELAD/放疗方案被纳入NCCN指南提示对于早期NK/TCL患者，在单臂研究无法确定何种方案更优的情况下，降低不良反应、提高安全性、改善患者耐受性是值得关注的重要方向。当联合治疗达到瓶颈时，可尝试做“减法”，保持疗效不下降的前提下，通过减少治疗药物的数量，降低治疗强度，达到减少不良反应的目的，也是治疗手段的一种进步。未来在化疗有深度缓解的患者，能否降低放疗强度改善其不良反应，也是重要的研究方向。

对于晚期NK/TCL患者，我们也开展了相应探索，回顾了几十例高龄或伴有较多的器官功能合并症而无法耐受现有治疗强度的患者，采用GELAD方案进行治疗，取得了良好的疗效，结果预计今年发表。无独有偶，北京同仁医院王亮教授团队也采用GELAD方案中的4种药物开展了一项类似工作，用于治疗NK/TCL合并噬血细胞综合征患者，其治疗强度稍大（包含第8天的吉西他滨），也取得了较好的结果。此外，我们去年发表的另一项研究显示，对诱导后获得CR的患者进行自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗，80%左右的患者可获得长期无病生存，这为晚期患者提供了可能的治愈方向。

新药特别是免疫治疗的出现是否会改变NK/TCL现有的治疗路径？对于不适合移植患者，免疫治疗可否为其带来长期生存？在晚期NK/TCL患者中，新型免疫治疗药物联合现有化疗方案，在增效的同时是否会增加毒性？是否仅为短期疗效的获益？最终能否转化为真正意义上的生存的改善？这些问题均值得关注，仍有待解答。

医脉通：

对于肿瘤领域精准治疗的兴起，能否请您结合当前的研究热点谈谈NK/TCL领域的精准治疗？

陶荣 教授

理论上，精准治疗可能会使特定的患者获益机会更多，但在临床实际应用中存在较多困难，因此需要对肿瘤的发生发展机制有深入的研究和理解。NK/TCL的精准诊疗包含多个层面，现阶段需强调以下几个方面。

第一是诊断的精准。组织学诊断NK/TCL相对较容易，但是NK/TCL与EBV感染相关，EBV感染相关的淋巴细胞增殖性疾病过程连续且多样化，特别是由CAEBV发展至肿瘤期的患者，其整体结局较差。不仅要依据病理诊断NK/TCL，更要强调对包括年龄，临床表现、分子遗传学等在内的精准诊断，这有助于理解疾病的本质，为患者选择更加有针对性的治疗方案。

第二是分期的精准。NK/TCL有多种分期系统，目前的临床治疗策略仍是按疾病的分期进行治疗，因此对分期提出了更高的要求。既往NK/TCL多采用Ann Arbor分期系统，但我们的研究使用了Lugano分期系统，它能更加精准地反映结外淋巴瘤的肿瘤生物学特性。此外，还包含分期手段的精准，本研究要求所有患者进行全身PET/CT评估，以更好地发现部分潜在分期可能是晚期，但在传统影像学中分期为早期的病例。但即使通过PET/CT检查进行分期也可能会出现错误，因此必要时还需结合增强核磁共振、穿刺病理等结果评估病灶累及范围。

第三是预后评估的精准。在早期NK/TCL患者整体无病生存已达90%以上的情况下，很多预后工具会失效，NK/TCL在临床中常用EBV DNA作为预后生物标志物，但本研究中52例患者中只有1/4左右的患者血浆EBV DNA（+），因此仅凭EBV DNA评估预后可能过于片面。新型预后工具如基于ctDNA的检测，可能会使患者敏感度提升。

精准靶向治疗不仅在实体瘤中疗效良好，在淋巴瘤中也有诸多探索，但目前NK/TCL的精准靶向治疗尚未成熟。在分子生物学层面，PD-L1、CD30、CD38的表达可能作为治疗靶点，但临床中发现患者对治疗的应答与PD-L1表达的阳性率相关性不大，CD30或CD38的阳性表达如何影响治疗目前也尚未明确。除了上述治疗靶点的选择，也有研究正在尝试能否通过基因特征进行分型，从而设置不同的治疗方案，但目前缺少可靠的干预策略，并不推荐行过多分子生物学检测。

在精准治疗时代，对患者的评估应包括全局的精准。NK/TCL是免疫系统肿瘤，尤其遗传免疫背景较为重要。我们在临床实践中发现，部分年轻患者可能因CAEBV背景，预后反而较老年患者更差，因此遗传免疫背景扮演较为重要的角色，在疾病评估时，除了检测肿瘤相关基因异常外，还要评估遗传免疫噬血相关基因异常，以助力更精准的治疗。

医脉通：

您转战NK/TCL领域持续深耕十余年，本次2024版指南对该方案的引用也彰显了您团队在NK/TCL治疗领域的国际影响力，想请您谈谈当初是何机遇让您开始关注到NK/TCL？这些年您的团队开展了哪些研究探索以及解决了哪些重要的临床问题？您认为该领域未来有哪些研究方向值得关注？

陶荣 教授

关于NK/TCL，我们团队最初在2011年开始进行基础研究。随后开始了对临床治疗方案改良的探索，对于早期患者，2015年后研究GELAD联合“三明治”式放疗的疗法；对于晚期患者，使用MEDA方案化疗联合自体造血干细胞移植用于CR患者的巩固治疗，均取得了较好的结果。

对于R/R NK/TCL患者，2017年香港玛丽医院Kwong YL教授通过回顾性分析7例患者，最早发现免疫检查点抑制剂PD-1抗体在该类患者中有明显活性。随后，我们团队针对PD-1单抗信迪利单抗治疗R/R NK/TCL的研究也较为成功，并被CSCO指南纳入推荐。我中心还作为主要单位参与了中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授牵头的PD-L1单抗治疗R/R NK/TCL的研究，该药物也于2023年成功获批上市。

免疫治疗自2017年后为R/R NK/TCL患者带来了重大改变，显著延长了患者OS。但也存在一定局限性，如单药治疗总体应答率较低，患者缓解时间较短，假性进展较为常见等。我中心既往开展的基础研究发现NK/TCL有较多生长因子的自分泌通路，促使细胞发生增殖、侵袭和转移，为了打破这一机制，我们开展了PD-1单抗联合抗血管生成药的研究，总体有效率较高。随后我们对初治晚期NK/TCL患者也开展了探索，研究结果值得期待。

对于免疫治疗失败患者后续治疗策略的探索也是我中心开展的一项有意义的工作。2022年发现XPO-1抑制剂联合PD-1单抗，可使PD-1单抗耐药的患者重新获得缓解，尤其是伴中枢转移的患者生存结局较好，这为该类患者的治疗带来了新出路。随后我们根据这一初步探索结果开展了前瞻性研究，入组了近20例免疫治疗耐药的患者，包括原发耐药和继发耐药患者，总体有效率在50%左右，这也是对R/R NK/TCL治疗方案的良好补充。

我们团队对NK/TCL新的治疗靶点进行了全方位的探索，BCL-xL抑制剂、抗血管生成药、XPO-1抑制剂等均显示出较高活性。但将新药用于R/R NK/TCL患者是仅延长了有限的生存时间还是有可能给患者带来潜在的治愈机会，仍有待探索。此外，我们团队还在开展一项工作，即免疫治疗失败后继续接受新型免疫联合方案治疗，患者获得缓解后行异基因造血干细胞移植，这一方案也可能使部分患者走向治愈之路。

总结

追溯NK/TCL的诊疗史，基于放化疗的毒副作用，复旦大学附属肿瘤医院陶荣教授团队另辟蹊径，探索了低毒高效的GELAD联合“三明治”式放疗方案，并被列入NCCN指南推荐。提示对于早期NK/TCL患者，尝试药物的减法可能在保证疗效的同时提高安全性。未来，免疫治疗的发展、精准治疗的驱动有望助力我国NK/TCL诊疗迈上新的台阶。

注：SMILE：地塞米松，甲氨蝶呤，异环磷酰胺，左旋门冬酰胺酶，依托泊苷；P培门冬酶；Gem 吉西他滨；Ox奥沙利铂；MEDA：甲氨蝶呤，依托泊泔，地塞米松，培门冬酶

陶荣 教授

复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤科主任、医学博士 

复旦大学教授、博士研究生导师 

复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤多学科 首席专家 

上海市抗癌协会淋巴瘤专委会 副主任委员 

中国抗癌协会淋巴瘤专委会 委员 

中国医药教育协会转化医学专委会 常务委员 

擅长淋巴瘤的诊治，对NK/T细胞淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤，高危弥漫大B细胞淋巴瘤的诊治有较为深入的研究