2023年11月1日至5日由美国肾脏病学会（ASN）主办的“2023年美国肾脏病学会年会-美国肾脏周”在美国宾夕法尼亚州费城举行，作为肾病治疗领域最具有影响力的国际会议之一，今年的大会一如既往公布了众多研究进展。

糖尿病肾脏疾病（DKD）已成为引起慢性肾脏病（CKD）的主要原因，DKD患者不但面临未来肾衰竭的风险，而且心血管疾病发生的风险显著增加¹。盐皮质激素受体(MR)过度激活会导致心肾组织纤维化，是导致糖尿病患者CKD进展和心血管风险的早期关键通路。非奈利酮是一种非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)，可直接靶向MR过度活化，精准抗炎抗纤维化，其Ⅲ期临床研究结果显示非奈利酮可为T2DM相关CKD患者带来肾心双重获益²。在此次ASN年会中，来自德国 Wuppertal/Berlin的Berger教授等为大家带来了FIGARO-BM研究的结果，这是一项基于 FIGARO-DKD的生物标记物研究，旨在揭示非奈利酮的作用机制³。

基于此，医脉通有幸邀请到中国医科大学附属第一医院姚丽教授，对这项研究进行精彩点评，深入探讨非奈利酮对对炎症和纤维化途径的调节作用，分享临床实践经验，以期为临床医生的决策提供指导。

题目：FIGARO-BM研究：基于FIGARO-DKD的生物标志物研究，旨在揭示非奈利酮的作用机制

背景：盐皮质激素受体(MR)过度激活会导致心肾组织纤维化和器官损伤。FIGARO-BM是一项探索性的针对生物标志物的研究，旨在促进对选择性、非甾体类MR拮抗剂非奈利酮的纵向药效反应的认识。

Mineralocorticoid receptor (MR) overactivation contributes to tissue   fibrosis and organ damage found in cardiorenal disease. FIGARO-BM is an   exploratory biomarker study aimed at advancing the understanding of the   longitudinal pharmacodynamic response to finerenone, a non-steroidal,   selective MR antagonist.

方法：本研究样本来自FIGARO-DKD III期试验，该试验分析了非奈利酮对于2型糖尿病CKD患者的心肾结局及安全性的影响。这项关于生物标记物的子研究纳入了来自21个国家的945名受试者，总体上与总人口相当，并使用Olink EXPLORE蛋白质组学分析了4000多个纵向随机化后血浆样本中的2941个生物标记物。 接受安慰剂或非奈利酮治疗至少36个月且存活至同意的受试者参与FIGARO-BM。在一次以上的随访（第4、12、24、36和48个月，基于性别调整的线性混合模型）中，选择治疗组之间具有显著差异（p≤0.05）且效应估计值高于阈值的生物标记物进行Metascape的基因富集分析。基于成员相似性，将富集的标志物分组到相应集群中。

Samples were derived from   the phase III parent trial FIGARO-DKD, which investigated finerenone’s   efficacy on cardiorenal outcomes and safety in CKD patients with type 2   diabetes (T2D). This biomarker substudy included 945 subjects from 21   countries, overall comparable to the total population, and analyzed 2941   biomarkers in more than 4000 longitudinal post-randomization plasma samples   using Olink EXPLORE proteomics. Subjects on treatment with either placebo or   finerenone for at least 36 months, and alive to consent, were eligible to   participate in FIGARO-BM. Biomarkers with a significant difference (p≤0.05)   between treatment arms at more than one study visit (month 4, 12, 24, 36 and   48, based on a linear mixed model adjusted for gender) and with effect estimates   above threshold were used for gene enrichment analysis using Metascape.   Enriched terms were grouped into clusters based on membership similarities.

结果：

本研究共找到了373个血浆蛋白生物标志物，它们均受到了非奈利酮的调节。通过生物标志物谱的基因富集确定了两类细胞外基质（ECM）相关途径的集群，包括几个公认的炎症和纤维化标记物，如纤连蛋白、骨桥蛋白和白细胞介素-17家族成员，以及ECM重塑的新标记。其他集群直接与盐皮质激素/醛固酮生物学及反映靶器官调节的利尿作用相关。

373 plasma protein   biomarkers were modulated by finerenone treatment. Gene enrichment of the   biomarker profile identified two clusters of extracellular matrix   (ECM)-related pathways, involving several well-established markers of   inflammation and fibrosis such as fibronectin, osteopontin, and members of   the interleukin-17 family, along with novel markers of ECM remodeling. Other   clusters linked directly to mineralocorticoid/aldosterone biology and   diuresis reflecting target modulation.

结论：

FIGARO-BM首次提供了非奈利酮作用于炎症和纤维化途径的人类生物标记物证据，而炎症和纤维化是2型糖尿病心肾疾病进展的一个关键驱动因素。这项研究支持了之前来自动物模型的研究成果，并为其广大心肾疾病患者群体带来临床益处的机制提供了证据。仍需要进一步的研究来验证这些发现。

For the first time,   FIGARO-BM provides human biomarker evidence that finerenone acts on   inflammation and fibrosis pathways, one key driver of cardiorenal disease   progression in T2D. The study supports preclinical findings from animal   models and provides insights to mechanisms leading to clinical benefits in a   broad cardiorenal patient population. Future studies are needed to validate   these findings.

医脉通：1.这项研究结果对于临床实践中非奈利酮的使用有何指导意义？

姚丽教授：炎症和纤维化是2型糖尿病心肾疾病进展的一个关键性的驱动因素，盐皮质受体所诱导的炎症、纤维化以及重塑是心肾疾病的重要治疗靶点，之前来自于动物模型的研究证实，非奈利酮可以通过靶向MR等过度活化，通过直接抗炎、抗纤维化的作用机制来延缓肾脏疾病的进展，降低心血管事件的风险，为2型糖尿病相关慢性肾脏病患者提供了直击疾病本质的新的治疗方法。在这项研究中找到了373个受到非奈利酮调整的生物分子学的标志物，其中包括了公认的炎症以及纤维化的标记物，比如纤连蛋白、骨桥蛋白、IL-17等等，还有那些细胞外机制重塑的新的标志物。FIGARO-BM首次提供了非奈利酮作用于炎症以及纤维化途径的人类的分子生物学的标志物证据，支持了之前来自于动物模型的研究成果。这些发现有可能帮助我们识别和验证新的治疗靶点，来阻断炎症以及纤维化的进展，从而改善2型糖尿病患者心肾疾病患者的预后。

医脉通：2.作为全球首个获批用于T2DM相关CKD治疗的新型非甾体MRA，非奈利酮应用于中国临床已近1年的时间，在您的临床实践中，您的使用体验如何？您如何评价其临床价值？

姚丽教授：非奈利酮上市已经有一年左右的时间了，对一个新药大家不仅关注它的有效性，同时也关注这个药物的安全性。糖尿病肾脏疾病目前患病率是越来越高的，在临床上非常常见。糖尿病的患者同时合并有蛋白尿，这个时候我们有一些病例使用了非奈利酮，结果发现和其他的那些没有用非奈利酮药物的患者相比，尿蛋白控制的比较好，肾小球滤过率也能够维持在比较好的状态。另外，安全性也比较好，高钾血症的发生率也没有那么高。当然，一个新药的有效性和安全性还是需要实践和时间来检验的，所以我想未来我们可以在临床上有更多的适应症，有更多的患者来应用，我们能够总结出更多的经验，同时也希望会有IV期临床研究带给我们更多的临床真实世界的数据，更好的指导临床的工作。

非奈利酮这样一个新药，它独特的作用机制，独特的分子结构，使它的临床价值也是与众不同的。它和传统的治疗是不一样的，不是通过改善血流动力学或者代谢途径带来额外的靶器官的保护，它是一个新型的非甾体类盐皮质受体拮抗剂，非奈利酮可以直接抑制盐皮质激素受体的过度激活，精准的抗炎抗纤维化，阻断慢性肾脏病的进展以及心血管疾病的风险的核心的致病因素，所以它也是首个直接管理CKD，同时带来心肾双重获益的创新疗法，填补了目前治疗的空白。

它在结构上也是有创新的，和传统的甾体类的盐皮质受体拮抗剂，比如说螺内酯相比，它有独特的创新的高选择性的非甾体结构，结合的效力更强，抗炎抗纤维化的效果更好，选择性也更高，这样就没有性激素相关的不良反应，并且高钾血症的风险更低，不仅疗效好，同时也有一个非常好的耐受性。在中国患者中的应用，有很多的资料表明，中国患者获益是非常显著的。比如说在本次大会上发表的FIDELITY中国亚组研究显示，非奈利酮可以显著的降低中国人群主要的肾脏复合终点风险达到43%，次要的肾脏复合终点风险达到46%，显著的降低了肾衰竭风险达到47%，而且整体人群具有一致的心血管获益4。对于那些早期的人群，FIGARO-DKD中国亚组5的数据显示，非奈利酮可以有效的降低尿白蛋白肌酐比值达到39%，降低肾脏复合终点风险达52%，在第36个月需治疗人数(NNT)达到了7人。对于中晚期的人群，中国的亚组数据6显示，非奈利酮可以显著的降低肾脏复合终点风险达41%，30个月之后NNT达到8人。非奈利酮能够带来更显著的肾脏获益以及降低蛋白尿的疗效，可以更好的满足我国患者特异性的治疗需求，是中国患者的优选方案。

非奈利酮目前已经纳入新版的NRDL，以及新的适应症拓展，这样就可以更好的减轻患者的经济负担，极大的提高了临床以及患者对这一创新药物的可及性，为疾病的早期干预提供了有效的手段。非奈利酮是一个创新的药物，它的问世无疑推动了糖肾乃至非糖肾，以及更广泛的治疗领域的革新以及进步，推动治疗策略全面的升级，为临床带来新的武器，给患者带来新的希望。

结语：

盐皮质激素受体（MR）是炎症和纤维化的关键驱动因素，可导致肾功能下降。非奈利酮是一种专门针对MR过度激活的非甾体选择性MR拮抗剂，通过直接抗炎、抗纤维化的作用机制来延缓肾脏疾病的进展，降低心血管事件的风险，为2型糖尿病相关慢性肾脏病患者提供了直击疾病本质的新的治疗方法。相信随着非奈利酮在临床的广泛应用，将会有更多的患者从中获益。