再生障碍性贫血（AA）是自身免疫介导的骨髓衰竭综合征，其中，重型再生障碍性贫血（SAA）以严重的进行性贫血、出血和感染为主要特征，起病急，病死率高。根据《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南（2022年版）》¹，对于SAA的一线治疗，主要为免疫抑制（IST）联合促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）治疗和造血干细胞移植（HSCT）治疗。对不符合HSCT治疗条件的SAA患者，IST联合TPO-RA是治疗首选。

海曲泊帕是我国自主研发的新一代口服、小分子、非肽类TPO-RA，多项循证医学证据均证实海曲泊帕在SAA治疗领域拥有巨大潜力，疗效确切，安全性良好，为SAA患者的一线治疗提供了更优选择。基于此，医脉通诚邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）施均教授分享SAA的治疗进展与海曲泊帕等TPO-RA类药物在SAA等红细胞疾病领域的应用现状，并谈谈红细胞疾病学科未来的发展方向，以期为临床医生提供新思路，促进红细胞疾病的诊疗进展。

医脉通：随着对AA发病机制的认识不断加深以及诊疗技术的不断创新，AA的规范化诊疗取得了一定的进展，您在该领域深耕多年，能否请您谈谈AA学科的发展现状？

施均教授：目前，AA学科在诊断与治疗领域均取得了较大的进展。在诊断技术方面，得益于分子生物学和免疫学的快速发展，AA的诊断变得日益精准，特别是骨髓病理学、流式细胞术和二代基因测序技术（NGS）的发展和普及，提高了AA与其他疾病如先天性骨髓造血功能不全和骨髓增生异常综合症（MDS）的临床鉴别能力，为AA患者的精准诊疗提供了科学依据¹。在治疗方面，传统的免疫抑制疗法不断优化和完善，尤其是TPO-RA药物的加入，提高了传统IST方案的疗效。同时，移植技术亦在不断成熟，尤其是人类白细胞抗原（HLA）相合同胞供者造血干细胞移植（MSD-HSCT）和半相合/单倍体造血干细胞移植（haplo-HSCT）的发展，为年轻SAA患者带来了新的希望。此外，抗急性移植物抗宿主病（aGVHD）等药物的广泛应用有效解决了移植后排异反应这一棘手问题，进一步提升了移植的成功率与患者生活质量。

医脉通：SAA多数起病急骤，病情进展迅速。新药的研发和用药方案的优化使得SAA的治疗得以改善，能否请您结合临床经验，谈谈SAA的治疗进展？

施均教授：当前，SAA的治疗在以下两个方面取得了较大进展。对年龄≤40岁，甚至≤20岁且有HLA相合同胞供者的SAA患者，如无活动性感染和出血，首选MSD-HSCT，该技术在国内已积累了丰富的实践经验，技术体系日臻完善；对于无HLA相合同胞供者和年龄>40岁的患者，首选IST联合TPO-RA药物治疗。国外研究结果显示，TPO-RA联合标准IST方案可使更多患者获得更优的血液学反应²。国内学者也开展了一系列研究。一项探索海曲泊帕联合IST治疗SAA患者的研究显示³，与仅接受IST治疗的患者相比，加用海曲泊帕的患者第6个月的总缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率显著更高（ORR：68.7% vs 50%，p=0.0066；CR率：34.4% vs 14.6%，p=0.015）。此外，患者达到血液学缓解的中位时间和达到CR的时间显著更短，血小板恢复正常的时间也显著缩短，P值均小于0.05。由此可见，在标准IST方案的基础上加用海曲泊帕，可提高疗效、缩短治疗时间，让SAA患者更快、更好地获得血液学缓解，尽早摆脱输血依赖。

医脉通：目前对于AA的治疗主要以移植和药物治疗为主，移植虽是彻底治愈AA的有效方法，但存在一定局限。能否请您谈谈不适合移植的SAA和输血依赖型非重型AA（TD-NSAA）的药物治疗现状？

施均教授：对于不适合移植的SAA患者，药物治疗领域取得的重大突破在于从传统的两药治疗步入三药治疗时代。目前，IST联合TPO-RA已成为国内不适合移植的SAA患者的一线治疗方案。国内获批用于治疗SAA的TPO-RA药物仅海曲泊帕与艾曲泊帕两种。作为新一代TPO-RA药物，海曲泊帕在分子结构上改构升级，增强了亲脂性，提高了药效，减低了肝脏毒性⁴。一项回顾性研究⁵结果显示，海曲泊帕联合IST治疗SAA，3个月时，50.7%的患者获得血液学缓解，其中13.4%的患者达到CR。这一结果证实在标准的IST方案基础上加用海曲泊帕治疗SAA，可加速患者血液学反应的获得，增加血液学反应的质量。值得注意的是，在实际应用海曲泊帕治疗SAA的过程中，需特别关注其剂量管理，推荐每天6粒（15mg），保证治疗获益最大化⁶。

TD-NSAA的一线治疗与SAA相同，不适合移植的患者一线首选IST联合TPO-RA和（或)其他促造血的治疗方案。海曲泊帕联合CsA治疗TD-NSAA的前瞻性研究结果显示⁷，海曲泊帕联合CsA组治疗12周、24周、48周的ORR均显著高于CsA单药组（P<0.05），治疗24周时，海曲泊帕联合CsA组的ORR为74%，CsA单药组的ORR为16%。治疗48周时，两组的CR率分别为23%和2%（P=0.029）。可见，在CsA单药基础上加用海曲泊帕，患者的ORR提高了50%，CR率提高了20%。此外，海曲泊帕联合CsA组达到初始反应的中位时间也显著短于CsA单药组（P<0.05）。值得注意的是，CsA单药组有34%的患者转化为SAA，而联合用药组仅8%。以上研究结果提示，在CsA单药基础上加用海曲泊帕可提高TD-NSAA患者血液学反应的比率、速度和强度，缩短住院时间，并降低向SAA转化的风险，提高患者的生活质量。

医脉通：近年来，红细胞疾病领域在发病机制基础研究、精准诊断、治疗策略优化等方面都取得了很多进步，能否请您谈谈这一领域未来的学科发展方向？

施均教授：随着认知的不断深入和科技的发展，红细胞诊疗领域取得了一定进展，但未来仍有许多亟待探索的领域：首先，可进一步探索AA的发病机制，包括T淋巴细胞异常活化或功能亢进、造血干细胞的遗传性突变以及环境因素，特别是长期暴露于有害化学物质，如苯、甲醛等，都可能引起骨髓功能衰竭。未来可通过NGS甄别遗传性的造血功能衰竭，同时，利用单细胞CRISPR筛选技术、单细胞组学技术，识别T细胞免疫功能亢进的特异调控因子。其次，可利用生物信息学和机器学习算法，更快速、准确地识别疾病亚型，从而预测哪些患者更适合接受IST治疗或移植治疗，为患者提供个性化的治疗方案。与此同时，持续推动治疗策略的创新与优化亦至关重要，如利用基因编辑技术找到关键的T细胞功能亢进分子，为药物研发提供新的治疗靶点。值得关注的是，随着TPO-RA在SAA等血小板减少症领域的广泛应用，未来期待其与新型免疫抑制剂联合使用，以期减轻传统环孢素类药物带来的不良反应，并进一步提升整体治疗效果。最后，基于细胞治疗的策略，如间充质干细胞和脐血衍生细胞疗法，以及调节性T细胞（Treg细胞）疗法，均可改善骨髓造血微环境，这也为后续AA治疗领域的临床研究提供了新的方向。

施均 教授

主任医师  博士生导师

中国医学科学院血液病医院 副所院长 

中华医学会血液学专业委员会 委员、红细胞疾病学组副组长 

国家血液系统疾病临床医学研究中心 副主任 

再生医学诊疗中心、红细胞疾病诊疗中心 主任 

国家健康科普专家库首批成员 

科研方向：造血再生理论基础及创新性造血干细胞临床研究