第115届美国癌症研究协会年会（AACR）于2024年4月10日在美国圣迭戈圆满落幕。本届AACR年会的主题是“激励科学 • 推动进步 • 革新诊疗（Inspiring Science • Fueling Progress • Revolutionizing Care）”，讨论议题涵盖了肿瘤研究领域的各个方面。在本次会议上，德曲妥珠单抗（T-Dxd）拥有不俗的表现， DESTINY-Lung05的最新研究结果显示：德曲妥珠单抗5.4 mg/kg在既往接受过治疗的HER2突变晚期NSCLC中国患者中，经独立中心审查（ICR）和经研究者评估（INV）确认的客观缓解率（ORR）一致，均为58.3%，体现了德曲妥珠单抗令人鼓舞的抗肿瘤活性。医脉通特邀徐州医科大学附属医院陈碧教授深度剖析德曲妥珠单抗在中国人群中的疗效性和安全性，并分享了对HER2突变晚期NSCLC未来治疗发展的期待和展望。

HER2突变NSCLC患者预后不佳，临床需求亟待满足

随着对NSCLC生物学的不断探索以及NSCLC精准治疗的快速发展，HER2已成为NSCLC新兴的驱动基因分子靶点之一。HER2突变作为HER2基因异常的主要表现形式，在欧美NSCLC患者中发病率为1%-3%，而在亚洲人群中较高，为1.4%-6.7%¹，其中中国NSCLC患者HER2突变的发生率约为4.3%²。HER2突变已成为NSCLC患者不良预后的指标之一，相比其他驱动突变，HER2突变NSCLC在治疗期间更易发生脑转移。一项研究对HER2突变型、EGFR突变型和KRAS突变型肺癌患者进行基线和后续发展的评估，结果显示， HER2突变肺癌在治疗过程中，脑转移的发生率（28%）明显高于 KRAS （8%）和 EGFR突变患者（16%）；与EGFR突变相比，HER2突变患者的OS也明显缩短（3年 vs 1.6年）³。

目前，HER2突变晚期NSCLC患者的治疗主要参考驱动基因阴性晚期NSCLC的治疗方案, 通常一线治疗采用化疗或免疫治疗。然而，传统化疗对HER2突变NSCLC的疗效有限，同时还伴随着严重的不良反应。此外，HER2突变NSCLC患者在一线治疗进展后，采用免疫治疗的疗效也不佳。因此，迫切需要更有效的药物来治疗这一类型的患者。

DESTINY-Lung05研究为中国HER2突变NSCLC患者带来疗效新突破

DESTINY-Lung05研究首次公布了德曲妥珠单抗在既往经治HER2突变NSCLC中国患者中的临床数据⁴。DESTINY-Lung05研究是一项开放性、单臂、II期研究，旨在评估德曲妥珠单抗在至少接受一线药物治疗期间或治疗之后疾病进展、携带HER2 19/20号外显子突变的转移性非鳞状NSCLC中国患者中的疗效和安全性。

图1 DESTINY-Lung05研究设计

结果显示，主要研究终点——ICR确认的ORR达58.3%（95%CI：46.1-69.8），显示出明显的肿瘤缓解疗效。在次要研究终点中，ICR 评估确认的DCR达到了91.7%，体现了令人鼓舞的抗肿瘤活性。ICR评估的中位DOR和中位PFS分别为NE（95%CI：6.1，NE）、NE（95%CI：7.2，NE），虽然这两项指标尚未达到研究终点，但已经显示出显著的改善趋势。INV评估确认的中位DOR和中位PFS分别为9.0个月（95%CI：7.2，NE）和10.8个月（95%CI：7.2，NE），德曲妥珠单抗在经治HER2突变NSCLC人群中展现出具有临床意义的生存疗效。

表1 ICR 确认的最佳客观缓解

图2 ICR评估的缓解持续时间

图3 ICR评估的PFS Kaplan-Meier曲线DOR

在安全性方面，共有51.4%的患者发生了≥3级的药物相关不良事件，其中最常见的为：中性粒细胞减少（26.4％）、血小板减少（18.1％）、白细胞减少（11.1％）和淋巴细胞减少（6.9%）。药物相关性肺间质性疾病（ILD）/肺炎发生率较低，仅为9.7%，且多为低级别（8.3%）。德曲妥珠单抗在中国HER2突变转移性NSCLC人群中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，且安全性可控。

专家点评

德曲妥珠单抗作为新型抗体偶联药物（ADC）药物研发赛道的领航者，采用强效拓扑异构酶I抑制剂-DXd作为载药，优化的四肽可裂解连接子高度稳定，药物抗体比（DAR）高达8，并且能发挥旁观者效应，在HER2突变NSCLC治疗领域脱颖而出。

2023年ESMO ASIA公布的DESTINY-Lung02研究亚组分析共纳入93例亚洲患者，以2:1的比例随机分配至德曲妥珠单抗5.4或6.4 mg/kg组（每3周一次）⁵。疗效方面，两组确认的客观缓解率（cORR）分别为50.8%和73.3%，中位DOR分别为16.8个月和NE，中位PFS和12个月PFS率分别为10.8个月 vs. 15.4个月、45.5% vs. 57.8%，中位总生存期（OS）和12个月OS率分别为19.5个月 vs. NE、71.3% vs. 76.3%。总体而言，亚洲亚组的疗效结果与总体人群一致。安全性方面，与6.4mg/kg组相比，5.4mg/kg组导致停用、剂量降低和治疗中断等药物相关治疗期不良事件（TEAE）的发生率更低，且与总体人群一致。此外，两组分别有12.9%和40.0%的患者发生药物相关间质性肺病，均为1-2级，未发生≥3级事件。

图4 DESTINY-Lung02研究疗效结果

图5 DESTINY-Lung02研究安全性结果

基于DESTINY-Lung02研究的结果，本次DESTINY-Lung05研究采用5.4mg/kg作为试验剂量，在中国人群中表现出明显而持久的肿瘤缓解疗效和可管理的安全性。ICR确认的ORR为58.3%，约92%患者的肿瘤在治疗过程中缩小或保持稳定。本次结果与DESTINY-Lung02研究亚洲亚组数据一致，进一步支持5.4mg/kg德曲妥珠单抗用于亚洲HER2突变转移性NSCLC患者的治疗。

此次在AACR发布的DESTINY-Lung05研究中国人群数据，对中国HER2突变转移性NSCLC患者的治疗极具指导意义，增强了我国临床医生和患者对德曲妥珠单抗治疗的信心。期待未来德曲妥珠单抗治疗NSCLC的适应证能够尽快在中国获批，期待能为我国HER2突变NSCLC患者带来新的治疗选择，让更多患者切实感受创新靶向治疗药物带来的治疗获益。

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