导读

一年一度的学术盛会“2024全国乳腺癌大会”于2024年4月12日至13日在北京召开。大会设置“科学前沿、真实世界、药物研发、诊疗指南、名家视角、分类治疗、临床实践、人工智能”等论坛和专场，采用主题报告、指南解读、热点讨论、病例分享等形式开展。值此会议之际，医脉通特邀北京大学肿瘤医院梁旭教授聚焦激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌，解读指南更新要点，分享临床前沿进展，展望领域发展未来。

HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，其临床诊疗策略的发展与革新一直备受关注。本届全国乳腺癌大会发布了最新版CSCO乳腺癌诊疗指南，可否请您介绍一下，新版指南对HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗推荐进行了哪些重磅更新？

梁旭教授：

对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，自哌柏西利问世以来，对于不同种类CDK4/6抑制剂的推荐就一直存在争议。针对这一现状，新版CSCO诊疗指南对这一焦点问题进行了更新，将所有已纳入国家医保政策的CDK4/6抑制剂作为一种类别进行一致性推荐，不再区分药物种类的不同。从这一更新出发，临床对CDK4/6抑制剂在晚期/复发患者一线治疗中的应用，将更大程度上取决于患者既往的治疗获益以及不同药物的不良反应。另外，随着CDK4/6抑制剂在术后高危人群辅助强化治疗中的逐渐应用，晚期/复发患者的一线治疗选择也会受到很大的影响，总体而言，相信该更新可以为“CDK4/6抑制剂之争”画上一个句号。

同时，新版指南也极为关注CDK4/6抑制剂经治型患者的后续治疗选择。随着CDK4/6抑制剂可及性的提高，越来越多的患者在CDK4/6抑制剂的治疗下改善了生存获益，然而临床中也出现了大量的CDK4/6抑制剂治疗进展的患者。在本年度的更新中，指南将抗体药物偶联物（ADC）纳入了CDK4/6抑制剂经治型患者的后续治疗推荐中，包括DESTINY-Breast04研究所使用的德曲妥珠单抗，以及TROPiCS-02研究所使用的戈沙妥珠单抗等。尽管上述药物目前尚未获批CDK4/6抑制剂经治型患者的明确适应症，在纳入医保方面也还有很多工作需要做，但指南的推荐仍然可以为临床中医生的治疗选择提供强有力的保障。

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗策略，然而该方案进展后的治疗选择仍然是临床中的棘手难题。近日Cancer杂志刊发了一项真实世界研究，对CDK4/6抑制剂治疗进展后的治疗模式进行了探索，作为第一作者，可否请您介绍一下该研究的主要成果？

梁旭教授：

该研究是一项基于我国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗现状而开展的真实世界研究，纳入了我们中心北京大学肿瘤医院的361例哌柏西利联合内分泌经治型患者。基于此类患者的进展后治疗选择和临床获益结果，我们进行了数据分析，旨在探索两个问题：①哌柏西利在真实世界中的疗效如何？②CDK4/6抑制剂治疗进展后，现有的各种治疗选择疗效如何？

对于第一个问题，我们评估了哌柏西利在真实世界中国人群一线治疗甚至二线和三线治疗中的应用。众所周知，真实世界研究的数据与随机对照研究的数据通常存在一定的差异。例如哌柏西利，基于Flatiron数据库进行的真实世界研究相较于随机对照PALOMA-2研究，患者的中位无进展生存期（PFS）存在半年以上的显著差异。而这种差异在我们这项真实世界研究中，同样得到了验证。

对于第二个问题，目前中国医生在治疗哌柏西利经治型患者时，可选治疗方案包括化疗、mTOR抑制剂、PARP抑制剂和HDAC抑制剂等，研究对上述方案的真实世界疗效进行了系统分析，希望可以为临床中的后线治疗选择提供更多的指引。另外值得关注的是，我们还分析了HER2表达情况对CDK4/6抑制剂及后续治疗效果的影响。结果提示，对于一线治疗应用哌柏西利的患者，HER2无表达亚组与HER2低表达亚组的中位PFS未见显著差异；但是对于二线及后线治疗应用哌柏西利的患者，HER2无表达亚组的中位PFS显著更佳。

我们知道，基于目前DESTINY-Breast04等研究的结果，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在CDK4/6抑制剂进展后，通常会选择先接受1-2线的化疗，随后再接受ADC治疗。然而对于此类患者，化疗与ADC药物的孰先孰后，其实尚无定论。目前该领域的关键性研究DESTINY-Breast06正在进行中，其结果的公布尚需时日。希望我们这项真实世界研究可以抛砖引玉，为HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗的方案选择带来新的思路与启迪。

对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，目前临床中仍存在大量未被满足的患者需求。在您看来，HR+/HER2-晚期乳腺癌未来更大的突破可能产生于哪个方向？该方向有哪些值得关注的研究？

梁旭教授：

约70%的晚期乳腺癌患者都是HR+/HER2-乳腺癌，根据现行的各大指南推荐，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经逐渐成为此类患者的标准治疗。尽管该治疗策略确实改善了患者的生存获益，然而需要明确的是，对于如此庞大的患者群，基于肿瘤微环境和分子分型的差异，其获益是不能一概而论的。我相信每个临床医生都遇到过接受单纯内分泌一线治疗并生存很久的患者，也同样遇到过一线治疗应用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，然而并未如随机对照研究一般获得2年中位PFS的患者。

因此，尽管部分晚期乳腺癌患者表现为HR+，但并不一定需要在一线治疗中应用CDK4/6抑制剂，例如2023年ASCO年会公布的SONIA研究就提示，从平衡生存获益、安全性和治疗支出的角度来看，二线治疗应用CDK4/6抑制剂可能是HR+/HER2-乳腺癌患者的更佳选择。另外，部分患者因PI3K信号通路突变而导致内分泌治疗耐药，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗难以实现预计的获益。对于此类患者，2023年SABCS大会中公布的INAVO120研究提示，三药联合强化治疗或许是可行的应对手段。

总而言之，这些新型研究的设计都凸显出了对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行精准分层的必要性。在我看来，如何基于更好的分层策略和检测手段，将单纯内分泌治疗、CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗以及三药联合强化治疗各自的获益人群进行区分，进而实现不同患者群的更佳生存获益，是我们未来应重点探索的方向。