多发性骨髓瘤（MM）领域进展日新月异，细胞遗传学检测日益普及并为患者的危险度分层奠定了基础。其中染色体1q异常也越来越引起重视，国内外权威多发性骨髓瘤指南都将其列为影响患者预后的危险因素。1q染色体的获得或扩增（1q gain/amp，简称1q扩增）同时也是多发性骨髓瘤最为常见的细胞遗传学异常，在初诊MM患者中的检出率为30%-40%，在中国患者中的检出比例更高。近年来，围绕1q异常国内外专家开展了多项的基础和临床研究，为患者的个体化方案选择和调整提供了新思路。

中国医学科学院血液病医院安刚/邱录贵团队近日在《Leukemia》在线发表题为Fluorescence in situ hybridization reveals the evolutionary biology of minor clone of gain/amp(1q) in multiple myeloma的文章^[1]，该研究基于中国第一个前瞻纵向血液病队列（NICHE队列），通过比较伴不同克隆大小1q扩增患者的生存、细胞遗传学事件，对小克隆1q扩增进行分析，首次提出了多发性骨髓瘤的1q扩增动态演变理论。医脉通荣幸邀请安刚教授为大家解读该文章。

研究方法

该研究纳入2013年1月至2019年12月期间在中国医学科学院血液病医院就诊的998例初诊时具有完整的荧光原位杂交的细胞遗传学数据的MM患者。其中有513例患者在初诊时被检出携带1q扩增，包括55例伴有小克隆1q扩增（≤20%）。

研究结果

01
不同克隆大小的1q扩增对NDMM的预后意义

1q扩增患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）明显短于无1q扩增患者（PFS: 29.5个月 vs. 41.9个月，HR=1.58，P<0.001；OS：50.4个月vs. 71.0个月，HR=1.67，P<0.001）（图1A、D）。

根据1q克隆大小，将1q扩增患者分为4组：无1q扩增、1q扩增≤20%、1q扩增20%-50%、1q扩增>50%，4组患者中位PFS分别为41.9个月、52.2个月、32.5个月和26.8个月，而中位OS分别为71.0个月、71.6个月、52.9个月和46.5个月（图1B、E）。

选择20%作为临界值，将患者分为无1q扩增、1q扩增≤20%和1q扩增>20%三组，其中1q扩增>20%的患者的中位PFS为28.9个月，中位OS为49.4个月（图1C、F）。

图1. 新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）中1q扩增不同克隆大小对患者的预后意义

02
1q扩增的拷贝数和克隆大小演变

与具有3个拷贝的1q异常患者相比，具有≥5个拷贝1q或4个拷贝1q的患者克隆大小明显更高。

del(17p)在大克隆患者比例更高。与只有1q扩增的患者相比，同时存在1q扩增和del(17p)的患者的1q拷贝数略高。

del(1p)伴小克隆1q扩增与MM的不良结局相关。

03
小克隆1q扩增的克隆演变

15%的患者在诊断和复发时均保持小克隆不变，仅2例（15%）在复发时出现1q扩增小克隆丢失（图2A）。

小克隆1q扩增的克隆演变伴随着del(17)的克隆大小扩增或新获得del(17p)（图2B）。

1q扩增克隆大小显著增加的患者， PFS 显著短于诊断时del(1q)为小克隆和大克隆的患者（图2C），但OS未见显著差异。

图2. 小克隆1q扩增的克隆演变（原文图4）

研究结论

小克隆1q扩增是代表1q扩增更早期阶段的遗传学事件，在1q扩增的发生过程中可能存在由小克隆向大克隆的动态演变。应对携带小克隆1q扩增的患者进行定期细胞遗传学监测，并进行早期干预。

专家点评

安刚教授：本中心近年来在多发性骨髓瘤细胞遗传学领域持续深耕，特别是1q异常人群中开展了多项研究，并在《Haematologica》《Blood Advances》期刊发表了相关研究成果^[2-3]，基础研究和临床工作有机结合也推动了骨髓瘤的精准治疗发展。目前国际分期系统二次修订（R2-ISS）系统^[4]和梅奥加成分期系统（MASS）^[5]都采用了危险因素的积分方法，将伴有gain/amp(1q) 对预后的影响纳入患者危险度分层，也使得分层系统更加完善，并对临床结局有更准确的预测。

既往也有研究报道有关1q异常的预后不良机制，1q21扩增会导致多个与内质网反应相关基因的高表达，同时可能与含有硼替佐米耐药相关基因相关^[6]。而对于第二代蛋白酶体抑制剂在伴1q异常的MM患者中的研究也值得我们注意。FORTE研究^[7]中使用的是以卡非佐米为基础的三药联合治疗方案。患者在首次随机时分别接受KCd 4周期-ASCT-巩固4周期、KRd 4周期-ASCT-巩固4周期或KRd 12周期的治疗，之后二次随机接受R或KR维持治疗。亚组分析结果显示，KRd-ASCT治疗组，1q21 gain对比无1q21 gain的HR为1.25，P=0.565，1q gain人群和无1q异常人群无差别。在维持治疗阶段也显示，KR较R维持可延长 1q gain患者PFS。另外1q异常的MM常常合并其他高危细胞遗传学异常，这类遗传学“双打击”患者的对治疗方案的升级有更迫切的需求。随着临床研究的不断深入和新药的可及性扩大，更多的治疗方案可供临床医生选择，为患者带来生存获益。

安刚教授

中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)；国家血液系统疾病临床医学研究中心

血液与健康全国重点实验室

博士，主任医师，副教授，博士生导师，病区主任，实验血液学国家重点实验室PI

主要学术任职：CSCO多发性骨髓瘤专家委员会秘书长；中国抗癌协会青年理事；中华医学会血液学分会第十一届委员会青委会委员；中国抗癌协会血液病转化委员会委员；中国抗癌协会肿瘤肾脏病学专业委员会委员；中国多发性骨髓瘤研究联盟秘书

2003年毕业于山东医科大学；2006-2011年于北京协和医学院研究生院获硕士、博士学位；2013/11-2016/6 在哈佛大学Dana-Farber癌症学院博士后

以第一作者或通讯作者在 Blood、leukemia、Clinical Cancer Research、Haematologica、American Journal of Hematology、blood advances等杂志发表SCI论文近40篇；主编专著一部《内科疑难病例-血液分册》(人民卫生出版社)；副主译《威廉姆斯血液学手册第9-10版》；主持国家自然基金3项

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