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TEMPI综合征是一种相当罕见的多系统疾病，于2011年首次报道，至今全球仅报道29例患者。该综合征以其五个显著的临床特征命名：毛细血管扩张（Telangiectasias）、促红细胞生成素升高和红细胞增多症（Elevated Erythropoietin and Erythrocytosis）、单克隆丙种球蛋白病（Monoclonal gammopathy）、肾周积液（Perinephric fluid collections）和肺内分流（Intrapulmonary shunting）。2018年WHO修订的造血和淋巴组织肿瘤分类将该病和POEMS综合征一并纳入到浆细胞疾病伴副肿瘤综合征。TEMPI综合征的标志性特征是单克隆丙种球蛋白病。靶向浆细胞的方案具有良好的治疗效果，如硼替佐米、达雷妥尤单抗、来那度胺、泊马度胺、大剂量美法仑和自体干细胞移植。单克隆丙种球蛋白病的存在和浆细胞靶向治疗的疗效表明，单克隆抗体或单克隆浆细胞可能在该综合征中起着致病作用。由于病例罕见、相关研究较少，其具体发病分子机制尚不明确。

上海交通大学医学院附属瑞金医院阎骅主任和王侃侃教授联合研究团队近日在《Haematologica》在线发表题为“IRF4-BLOC1S5: the first rearrangement gene identified in the TEMPI syndrome”的文章^[1]，临床发现问题，到实验室研究问题，再转化到临床治疗是本研究的重点。阎主任课题组在全球范围内首次报道TEMPI综合征中融合基因，IRF4-BLOC1S5，并围绕其在TEMPI综合征的致病作用及精准治疗进行一系列研究。

研究内容

01 TEMPI综合征病例首次发现IRF4-BLOC1S5融合基因

一位75岁女性外地来沪就医患者，临床医生结合病史、临床和实验室检查诊断其为TEMPI综合征。发现之时全球仅报道20余例患者，且主要集中在诊断和治疗，其内在的病理生理及发病机制未知。由此，为探究其发病机制，我们对该患者骨髓样品分别进行全基因组测序、转录组测序及单细胞测序。结果显示该患者骨髓CD138+细胞存在6号染色体p25.3-6p24.3倒位，形成了IRF4-BLOC1S5融合基因，其转录本包含IRF4的1-5号外显子及BLOC1S5的5号外显子，从而翻译产生IRF4截短蛋白。

图1. 一例TEMPI 综合征患者6号染色体倒位重排表达IRF4截短蛋白

02 IRF4-BLOC1S5在异常扩增的单克隆浆细胞中特异性表达

阎主任团队通过单细胞测序进一步解析发现，与健康对照组相比，该患者浆细胞群单克隆扩增，重排的 IRF4-BLOC1S5在其中特异性高表达。该TEMPI患者所在的浆细胞中的差异表达基因富集于KEGG通路，如核糖体和内质网（ER）中的蛋白质加工，这表明高表达的截短IRF4有助于单克隆免疫球蛋白的产生以及单克隆浆细胞的存活和扩增。

图2. IRF4-BLOC1S5在异常扩增的单克隆浆细胞中特异性表达

03 IRF4-BLOC1S5+的TEMPI综合征患者对硼替佐米治疗敏感

为明确该融合基因对TEMPI治疗的影响，研究人员在浆细胞肿瘤细胞系中过表达IRF4截短蛋白，分别进行来那度胺和硼替佐米的药敏实验，结果显示IRF4-BLOC1S5引起来那度胺耐药，而对硼替佐米治疗敏感。基于药敏实验，临床上阎主任团队选择硼替佐米和地塞米松的联合方案，患者获得完全缓解并持续至今，五大临床症状明显改善，治疗后实验室动态监测IRF4-BLOC1S5发现，与临床缓解保持一致，该患者骨髓样本中IRF4-BLOC1S5表达丰度明显降低。

图3. IRF4-BLOC1S5+的TEMPI综合征患者对硼替佐米治疗敏感

研究意义

IRF4-BLOC1S5重排产生的截短-IRF4蛋白可能参与单克隆丙种球蛋白病的发生，进而促进TEMPI综合征。体外实验显示截短IRF4蛋白影响浆细胞肿瘤对蛋白酶体抑制剂和来那度胺的敏感性，高度提示临床医生在后续诊断TEMPI综合征患者中，有必要检测截短IRF4，从而制定个体化的精准治疗方案。

作者

- 阎骅 -

主任医师，博士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任医师/全科医学科执行主任/国际医疗部副主任

研究方向：多发性骨髓瘤的发病机制及靶向治疗

- 王侃侃 -

研究员，博士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海血液学研究所/医学基因组学国家重点实验室/中法生命科学和基因组研究中心PI

研究方向：白血病发生和治疗机制

- 赵明 -

博士

上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海血液学研究所

研究方向：基因组转录调控和肿瘤新抗原

- 刘佳-

医师，博士

上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海血液学研究所

研究方向：多发性骨髓瘤的发病机制及靶向治疗

- 俞晴 -

主治医师

上海交通大学医学院附属瑞金医院全科医学科

研究方向：血液病的发病机制及临床研究