一、胰岛素抵抗：2型糖尿病的始动因素，心血管疾病的驱动因素

胰岛素抵抗（胰岛素敏感性降低）和胰岛β细胞功能障碍是2型糖尿病（T2DM）的两大主要发病机制，但两者并不是同时发生的。在绝大多数（西方人：92%；中国人：75%）T2DM患者中，胰岛素抵抗的发生更早，是疾病的始动因素。在糖耐量正常（NGT）时胰岛素抵抗即出现，且程度逐渐加重，并伴有高胰岛素血症。此时β细胞数量尚充足，血糖水平仍能维持正常。但随着脆弱易感的β细胞功能逐渐下降，即从NGT发展到糖耐量异常（IGT），再到临床糖尿病（图1）。

图1：2型糖尿病的病理生理发展进程示意图

不仅如此，大量研究显示，胰岛素抵抗还是导致慢性低度炎症、纤溶酶原激活物-1（PAI-1）升高、血脂异常、高血糖、高血压、代谢综合征、微量白蛋白尿、血管反应性增加及内皮细胞功能异常等代谢综合征组分的核心因素，驱动了动脉粥样硬化性心血管疾病的发生^1,2。

因此，胰岛素抵抗不仅是导致T2DM发生的早期病理生理异常，还是导致代谢综合征组分的核心因素，驱动了动脉粥样硬化性心血管疾病的发生、发展。如果仅应用促进胰岛素分泌的干预措施，胰岛素水平会升高，容易造成高胰岛素血症而促进动脉粥样硬化。但如果能同时改善胰岛素抵抗，不仅可以降低血糖，糖尿病的病情发展还会减缓或保持较轻的状态，有利于解决大血管并发症的问题。

二、可改善胰岛素敏感性的降糖药物

在目前上市的降糖药中，仅噻唑烷二酮类（TZDs）是直接改善胰岛素抵抗的一类药物。TZDs通过激活胰岛素靶细胞中的过氧化物酶体增殖体活化受体γ（PPARγ），胰岛素敏感性增加25~68%，促进了靶细胞对葡萄糖的摄取、转运和氧化利用而降低血糖。但同时，TZDs类药物也存在明显的局限性（如充血性心衰，绝经后女性患者骨折风险增加和体重增加等）而使其临床应用受限。

如果其他类降糖药能兼有改善胰岛素的抵抗的作用，且无上述不良反应的担忧，将不仅对血糖控制有正面影响，而且有潜在降低心血管疾病风险的作用。

三、较早上市的DPP4i：可改善β细胞功能，但不能改善胰岛素敏感性

二肽基肽酶抑制剂（DPP-4i）可使患者进食后内源性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的浓度升高约 2~3 倍，而GLP-1可以刺激β细胞增殖、抑制其凋亡。因此，DPP-4i对β细胞的保护作用是有机制方面支持依据的，也已得到动物实验的证实。

临床研究显示，在T2DM患者中，DPP-4i已被证明可增加胰岛β细胞数量，改善空腹和餐后状态下胰岛素的分泌功能，并且延缓病程进展，这些有益作用在长达2年的研究中仍持续存在。2017年发表的一篇荟萃分析检索了PubMed、Embase和Cochrane Library数据库截至2016年12月27日的相关文献，共纳入较早上市的DPP-4i为主的52项随机对照试验。结果显示，与安慰剂对照组相比，DPP-4i单药或联合治疗均可显著改善HOMA-β指数[加权平均差（WMD）分别为9.15（95% CI: 7.48, 10.81）和9.04（95% CI: 5.72, 12.37）]。但本荟萃分析同时发现，无论是单药治疗还是与其他降糖药联合，较早上市的DPP-4i与安慰剂比较，均未发现其改善胰岛素抵抗作用，WMD分别为单药治疗-0.04（95%CI: -0.28, 0.19）和联合治疗-0.32（95%CI: -0.71, 0.07）（图2）³。

图2：荟萃分析结果：DPP-4i单药或联合治疗对胰岛素抵抗的作用

四、替格列汀：既可改善β细胞功能，又能改善胰岛素敏感性

与其他DPP-4i一样，替格列汀不仅能显著降糖，也可显著改善胰岛β细胞功能。2023年发表的一项纳入替格列汀与安慰剂对照的13项RCT研究的荟萃分析显示，无论单药（5项研究）或联合用药（9项研究），替格列汀较安慰剂均可显著提升HOMA-β指数（WMD=9.31, P<0.00001）。

但与其他DPP-4i不同，该荟萃分析显示，无论单药还是与其他降糖药联合治疗，与安慰剂组比较，替格列汀组均显示出显著改善胰岛素抵抗的作用（图3），其中单药治疗（WMD，-0.17%）的作用略弱于联合治疗（WMD，-0.27%），但各亚组间差异不显著（P=0.46），在治疗<16周和>16周的亚组中也相似（P= 0.36, I²=0%）⁴。

因此，替格列汀不仅可改善β细胞功能，还是唯一有证据显示可以显著改善胰岛素抵抗的DPP-4i，在全面纠正病理生理缺陷方面显示了独特优势。

图3：与安慰剂相比，替格列汀对胰岛素抵抗的作用

2016年发表的一项非随机对照试验比较了替格列汀和西格列汀单药治疗对β细胞功能和胰岛素敏感性的作用。该研究纳入了未治疗的T2DM患者，其中45例给予20 mg/天的替格列汀单药治疗，其他71例给予西格列汀25 ~ 50 mg/d单药治疗。

3个月的结果显示，两组患者的β细胞功能均出现显著改善，其中替格列汀组HOMA-β指数升高70.9%，西格列汀组升高53.4%。但在胰岛素敏感性评估中，西格列汀组两个指标均未显示明显差异，而替格列汀组的20/C肽×FBG较基线显著升高15.5%（P<0.05）, 尽管HOMA-IR未显示出显著的统计学差异（-11.9%，P=0.075），但显示出胰岛素抵抗改善的趋势（图4）。

图4：西格列汀vs替格列汀对β细胞功能和胰岛素敏感性的影响

本文小结

总之，胰岛素抵抗不仅是2型糖尿病发生发展的始动因素，而且还是心血管并发症的驱动因素。循证医学证据显示，目前上市的DPP-4i均可改善β细胞功能，但仅替格列汀可改善胰岛素抵抗，不仅对血糖控制带来帮助，还可能对心血管疾病的防治产生潜在的积极作用。

参考文献：

1. Festa A, et al. Circulation 2000; 102:42–47.

2. Reaven GM, et al. Annu Rev Med 1993; 44:121–131.

3. Lyu X, et al. Sci Rep. 2017;7:44865.

4. Pelluri R, et al. J Endocrinol Invest. 2023; 46:855-867.

5. Kutoh E, et al. Clin Drug Investig. 2016;36(10):809-18.