近期，美国FDA召开了肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议，在FDA官员和与会专家的充分讨论后，最终以12票赞成0票反对的结果，一致支持将微小残留病（MRD）作为多发性骨髓瘤（MM）加速批准临床试验终点，以助力缩短新疗法上市时间¹。本文特邀中国医学科学院血液病医院安刚教授对此进行解读。

MM常用获批终点仍存局限性，新药开发需探索可靠早期终点

在抗肿瘤药物临床试验中，总生存期（OS）被认为是体现药物疗效的金标准。然而，由于需要长期随访才能得到OS数据，目前临床试验选择使用短期中间指标来代替和预测最终临床结局的现象愈发常见。短期中间指标的应用可加速抗肿瘤创新药物的上市，以更快、更好地惠及恶性肿瘤患者²。

MM是血液系统第2位常见恶性肿瘤，在新药获批临床试验中，主要通过无进展生存期（PFS）和OS获得常规批准，或通过总缓解率（ORR）结合缓解持续时间获得加速批准¹。然而，上述终点的普遍应用均存一定挑战。

一方面，随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗以及CAR-T细胞等新疗法的出现，MM患者整体生存明显延长，逐渐趋于“慢性病”。研究报道患者中位PFS可达6年，中位OS可达10年3；在常规临床诊疗中，MM患者存活15-20年的情况也并不少见。因此，新的治疗方式多需要更长的随访时间才能获得成熟数据，继续应用PFS和OS评估创新药在MM中的有效性和及时性并不合适，可能延误更好疗法的开发⁴。

另一方面，现有治疗的缓解率普遍较高，新诊断（ND）MM患者的ORR已接近100%，高达80%的患者可达到≥非常好的部分缓解（VGPR）⁴，导致难以通过ORR准确反映新疗法的潜在获益。且短期中间指标和终点指标之间的相关性尚不明确，对于短期中间指标已显示获益的药物，仍存在相当部分的药物在后续临床试验长期随访中未达到预期效果²。

在这种情况下，需要开发可靠的新的临床试验终点，用以早期准确预测患者长期临床结局，支持有效新疗法的加速批准。

MRD获ODAC一致认可，成为MM加速批准试验终点

MRD是检测残存肿瘤细胞更敏感的方法，可早期反映治疗缓解程度。与传统疗效评估指标相比，MRD阴性可预示更好的生存结局。在MM中，MRD作为短期中间指标，具有加速药物开发的潜力。

本次ODAC会议上，FDA对提交的两项荟萃分析（Miami大学数据及I2TEAMM研究数据）进行了额外分析，在患者个体水平和试验水平上对MRD作为MM加速批准终点的可行性进行了讨论。个体水平相关性指候选替代终点MRD与真实临床终点PFS/OS间的关联强度，即MRD阴性是否能预示长期PFS/OS；试验水平相关性指治疗对候选替代终点MRD的影响和对真实临床终点PFS/OS的影响之间的关联强度，即如果治疗改善了MRD阴性结果，PFS/OS是否也会有类似改善¹。

最终结果证实，在个体水平上，较高的整体优势比（OR）表明MRD具有较高的预后价值，在适合移植NDMM、不适合移植NDMM和复发难治（RR）MM中，MRD阴性均与PFS和OS显示出强相关性（表1）¹。

表1 MRD阴性与PFS/OS的个体水平相关性

试验水平相关性结果证实，在不适合移植NDMM中，MRD阴性与PFS具有强相关性（图1）。在适合移植NDMM、不适合移植NDMM和RRMM中，MRD阴性与OS之间存在弱至中度关联¹。

图1 MRD阴性与PFS的试验水平相关性

基于分析结果，FDA支持MRD作为MM加速批准终点，但暂不能作为常规批准的替代终点¹。

前瞻性设置MRD为研究主要终点，有力证实艾沙妥昔单抗治疗获益

此次ODAC讨论结果在MM新药研发中具有里程碑意义。此前，艾沙妥昔单抗多项相关研究已前瞻性地将MRD作为研究主要终点，且以艾沙妥昔单抗为基础的联合方案在MM治疗中表现出良好的MRD阴性结果。MRD成为MM加速批准试验终点进一步巩固了研究结果的可靠性，支持艾沙妥昔单抗在MM中的应用。

III期GMMG-HD7研究共入组660例适合移植NDMM患者，1:1随机接受Isa-VRd/VRd（硼替佐米/来那度胺/地塞米松±艾沙妥昔单抗）诱导治疗序贯自体造血干细胞移植（ASCT）和Isa-R/R（来那度胺±艾沙妥昔单抗）维持治疗，其第一个主要终点为诱导治疗后的MRD阴性率。结果显示，Isa-VRd较VRd可显著提高患者MRD阴性率（50% vs 36%），且在不同亚组患者中的MRD获益一致（图2）⁵。

 图2 GMMG-HD7研究MRD亚组分析

IsKia研究评估了Isa-KRd和KRd（卡非佐米/来那度胺/地塞米松±艾沙妥昔单抗）作为ASCT前诱导和ASCT后巩固治疗的疗效和安全性。该研究共纳入302例适合移植NDMM患者，主要终点为巩固治疗后的MRD阴性率，首个关键次要终点为诱导治疗后的MRD阴性率。结果显示，Isa-KRd联合方案可为患者带来更高的诱导治疗后（45% vs 26%）、ASCT后（64% vs 49%）和巩固治疗后（77% vs 67%）MRD阴性率。在10-5和10-6水平下，Isa-KRd在所有亚组中均保留了MRD阴性优势（图3）⁶。

 图3 IsKia研究MRD亚组分析

另有GMMG-CONCEPT研究在高危NDMM中探索了Isa-KRd诱导/巩固和Isa-KR维持治疗的可行性，主要终点是巩固治疗结束时的MRD阴性率，计划中期分析中，分别有67.7%的适合移植患者和54.2%的不适合移植患者在Isa-KRd诱导/巩固治疗结束后获得MRD阴性。最新数据显示，在高危适合移植/不适合移植NDMM中，≥6个月持续MRD阴性率分别为72.7%和53.8%，≥12个月持续MRD阴性率分别为62.6%和46.2%，2年PFS率分别为77.2%和62.6%⁷。

此外，针对目前已获批上市的CD38单抗达雷妥尤单抗，也曾有研究对其关键临床试验中的MRD结果进行了讨论。MAIA和ALCYONE研究汇总分析显示，基于达雷妥尤单抗的治疗与不适合移植NDMM患者显著更高的≥6个月持续MRD阴性率（DRd vs Rd：14.9% vs 4.3%；D-VMP vs VMP：15.7% vs 4.5%）、≥12个月持续MRD阴性率（DRd vs Rd：10.9% vs 2.4%；D-VMP vs VMP：14.0% vs 2.8%；P均<0.0001）和更长的PFS相关⁸。

*DRd：达雷妥尤单抗/来那度胺/地塞米松，D-VMP：达雷妥尤单抗/硼替佐米/美法仑/泼尼松

总体而言，以CD38单抗为基础的联合方案可为MM患者带来更高的MRD阴性率，助力患者深度缓解，从而有望实现长期生存。

专家点评

安刚教授：随着人口老龄化进程加速及诊断技术的进步，MM发病率持续攀升。尽管目前国内外已有多种治疗药物获批上市，但MM难以治愈，临床对新药、新方案的需求仍然迫切。由于获得明确的PFS/OS数据需要较长的随访时间，且ORR能否有效代替终点指标仍存疑问，因此，MM新药的批准还需要其它可靠的替代终点。FDA的荟萃分析证实，MRD阴性能够有效反映患者从治疗中的缓解深度获益，并与长期生存指标在个体水平上具有强相关性，这支持将其作为MM临床试验加速批准终点。这一决策是对MRD作为肿瘤治疗终点价值的认可，也是对创新药物在MM治疗领域取得进展的肯定，进一步证实了以CD38单抗为基础的联合方案在临床应用中的潜力和价值，将为未来的研究和临床实践提供指导。我们也期待这一决策能够加快有效治疗方案的开发和获批，最终改善MM患者整体生存。

安刚教授

中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)

国家血液系统疾病临床医学研究中心

血液与健康全国重点实验室

博士，主任医师，副教授，博士生导师，病区主任，实验血液学国家重点实验室PI

主要学术任职：CSCO多发性骨髓瘤专家委员会秘书长；中国抗癌协会青年理事；中华医学会血液学分会第十一届委员会青委会委员；中国抗癌协会血液病转化委员会委员；中国抗癌协会肿瘤肾脏病学专业委员会委员；中国多发性骨髓瘤研究联盟秘书

2003年毕业于山东医科大学；2006-2011年于北京协和医学院研究生院获硕士、博士学位；2013/11-2016/6 在哈佛大学Dana-Farber癌症学院博士后

以第一作者或通讯作者在 Blood、leukemia、Clinical Cancer Research、Haematologica、American Journal of Hematology、blood advances等杂志发表SCI论文40余篇；主编专著一部《内科疑难病例-血液分册》(人民卫生出版社)；副主译《威廉姆斯血液学手册第9-10版》；主持国家自然基金3项；

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