前列腺癌的疾病背景

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤。根据国家癌症中心肿瘤登记办公室公布的数据显示¹，2016年我国PCa发病率为11.05/10万，死亡率为4.75/10万。另据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）预估，2022年中国PCa发病率高达18.6/10万，新发病例超13.4万人，死亡人数超4.8万人；PCa近年来整体呈现快速增长的趋势；此外，我国中晚期PCa发病率明显高于欧美国家，需要更为积极的局部或系统治疗。

戈舍瑞林缓释植入剂的注射部位问题不容忽视

雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）是各种联合治疗方案的基础，贯穿患者系统化治疗的始终²。促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂作为最常见的ADT治疗需要长期使用，因此需要开发缓释剂型；目前主要有缓释植入剂和微球两种剂型。其中，戈舍瑞林缓释植入剂在国内具有长期疗效和安全性随访数据，循证医学证据贯穿PCa治疗全程。然而，该缓释植入剂型存在的注射部位相关的不良反应问题不容忽视。戈舍瑞林缓释植入剂在国内说明书明确指出^3，4：本品会导致注射部位损伤，已有使用本品后注射部位出现损伤，包括疼痛、血肿、出血和血管损伤事件的报告，因此需监测患者的体征或腹部出血症状。低体重指数（body mass index，BMI）和/或接受全剂量抗凝药物治疗的患者给予本品时需格外小心。

对于需要终生进行药物去势治疗的PCa患者而言，缓释植入剂带来的疼痛、血肿、出血等注射部位问题，严重影响患者的注射体验。2024版的《前列腺癌药物去势治疗随访管理中国专家共识》明确指出⁵：前列腺癌在尽可能延长患者生存期的同时，也应关注患者生活质量的改善。GnRH激动剂的不良反应和长期注射引起的不适是影响患者生活质量的重要因素，可能造成患者依从性降低，进而影响患者预后。

改善戈舍瑞林缓释植入剂的注射部位疼痛问题

来自日本的两项研究发现^6，7，临床实践中有相当数量的PCa患者经戈舍瑞林缓释植入剂腹前壁皮下注射后会感到一定程度的疼痛，需引起临床工作者的重视和管理。

研究者通过冰敷皮肤可显著减轻该缓释植入剂导致的注射部位疼痛，如冰敷组的平均视觉模拟评分法（VAS）评分比非冰敷组显著降低（25.6mm vs 45.3mm，P＜0.001）。研究结果表明：可考虑采用冰敷皮肤的方法减轻戈舍林缓释植入剂注射部位疼痛。此外，亚洲患者对注射部位疼痛的感知更敏感。提示中国临床工作者也需要重视患者注射部位疼痛问题。

Part 1

研究目的

日本关西医科大学开展研究⁶，旨在评估冰敷皮肤是否可以减轻戈舍瑞林缓释植入剂导致的注射部位疼痛。

研究方法

48例PCa患者既往接受过戈舍瑞林缓释植入剂注射液（10.8 mg）的治疗，第一次注射是常规不干预，护士把针的三分之二插入皮下组织，入针的方向呈30°；第二次是采用清凉剂冰敷腹部皮肤30s后再注射（患者用纱布包裹清凉剂，敷在注射部位）。每次注射后均采用VAS评分对疼痛进行评估（0mm表示无痛，100mm表示剧烈的疼痛）。

研究结果

患者中位年龄73岁，既往接受过戈舍瑞林缓释植入剂（10.8mg）中位给药次数是4（1-15）次。第一次注射的所有患者平均VAS疼痛评分是32.4mm。冰敷注射部位皮肤后的平均VAS评分显著降低至16.4mm（P=0.001）。

研究结论

在实际临床中，相当数量的老年日本男性患者感到一定程度的疼痛。医生应该尝试冰敷以减轻患者注射部位的痛苦。

Part 2

研究目的

日本京都第一赤十字医院开展研究⁷，旨在探索冷冻凝胶包的最佳冰敷时间，进而探索是否有效减少戈舍瑞林缓释植入剂的注射疼痛。

研究方法

采用VAS评分对疼痛进行评估（0mm表示无痛，100mm表示剧烈的疼痛）。分为常规注射组和冷冻凝胶包冰敷组。

研究结果

在经过冰敷后：冰敷组的平均VAS评分比冰敷前显著降低（25.6mm vs 45.3mm，P＜0.001）。

研究结论

日本临床仍有相当数量的患者抱怨戈舍瑞林缓释植入剂导致的注射部位疼痛。对于抱怨注射部位疼痛的患者，可考虑采用冷冻凝胶包冰敷皮肤15s的方法减轻戈舍林缓释植入剂注射部位疼痛。

有望降低戈舍瑞林缓释植入剂的注射部位疼痛问题

上述冰敷在减轻注射部位疼痛的同时也带来冰冷感，体验并不完美；事实上，日本的两项研究均表明，仍有部分患者抱怨冰敷太冷。那么，是否可以对戈舍瑞林缓释植入剂的剂型做创新性的改良，生产注射体验更好的药品呢？

中国微球制剂技术奋力突破，采用水包油包固（S/O/W）的乳化挥发法更新工艺，成功开发国产的戈舍瑞林微球，有望降低戈舍瑞林缓释植入剂的注射部位疼痛问题。戈舍瑞林微球属于国家2.2类新药，即在保证疗效的同时，降低注射部位不良反应，提高患者依从性。此外，戈舍瑞林微球开展多中心、随机、开放、平行、阳性药对照临床III期确证性临床试验⁸。

在药品有效性方面，戈舍瑞林微球 vs 戈舍瑞林缓释植入剂两组首次给药后第29天血清睾酮≤50ng/dl的患者比例分别为99.3%和100.0%；第29-85天维持去势（血清睾酮≤50ng/dL）的患者比例戈舍瑞林微球组为99.3%，而戈舍瑞林缓释植入剂组为97.8%。重复给药72小时血清睾酮急剧升高至去势水平以上患者比例戈舍瑞林微球组为0%，而戈舍瑞林缓释植入剂组为1.4%。

在药品安全性和耐受性方面，戈舍瑞林微球总体安全性良好，常见不良反应与同类药物一致；未发生与试验药物相关的严重不良事件；戈舍瑞林微球组整体及≥3级不良事件发生比例数值较植入剂组低；戈舍瑞林微球组注射部位不良反应发生率为0；戈舍瑞林微球组无导致停药和退出试验的不良事件。而在缓释植入剂组中，分别有2.1%和1.4%患者报告因TEAE导致的停药和退出试验。

总  结

戈舍瑞林缓释植入剂带来的疼痛、血肿、出血等注射部位问题，严重影响PCa患者的注射体验，可能造成患者依从性和生活质量降低，进而影响患者预后，需引起临床工作者的重视。来自日本的两项研究证实冰敷可改善戈舍瑞林缓释植入剂的注射部位疼痛，也强调临床仍有相当数量的患者会抱怨戈舍瑞林缓释植入剂导致的注射部位疼痛。提示中国临床工作者应重视患者改善注射体验的诉求。

戈舍瑞林微球（百拓维）是我国基于创新微球技术平台自主研发的2.2类新药，Ⅲ期临床研究数据的注射部位不良反应发生率为0；且针头外径仅0.8mm，有望降低注射部位疼痛问题。当前，戈舍瑞林微球一项“需要雄激素去势治疗的前列腺癌患者”的适应症已正式被纳入国家医保药品目录，有望给中国患者带来更多的临床获益。

参考文献

1. 2022版《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》.

2. Ann Surg,1942,115(6):1192-1200.

3. 醋酸戈舍瑞林缓释植入剂3.6 mg中国说明书.

4. 醋酸戈舍瑞林缓释植入剂10.8 mg中国说明书.

5. 中国前列腺癌研究协作组，前列腺癌药物去势治疗随访管理中国专家共识(2024版)，中华肿瘤杂志.

6. Int J Clin Oncol. 2010 Oct;15(5):472-5.

7. Urol Int. 2014;93(2):202-6.

8. Chin Med J (Engl). 2023 May 20;136(10):1207-1215.