双抗的信号，点亮治愈之光。近期，一档名为“双抗的信号”的科学观察类节目火热开播，多位大咖齐聚“信号小屋”，前沿观点激情碰撞，将治愈的信号传递给每一位弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。本期特邀“大咖观察员”天津医科大学肿瘤医院张会来教授、中国医学科学院血液病医院邹德慧教授、天津医科大学肿瘤医院李兰芳教授，以及淋巴瘤之家的学术专栏撰稿人&淋巴瘤康复者橙色雨丝老师，共同观摩2023ASH大会演讲视频并展开热议。

R/R DLBCL治疗困境备受关注，期待新型治疗信号

R/R DLBCL预后较差，一直是淋巴瘤治疗中的“差等生”，其后续治疗在临床中也备受关注。请您谈谈目前R/R DLBCL的临床治疗现状？

张会来教授：DLBCL是淋巴瘤中最常见的一种亚型，目前针对该亚型的治疗已进入精准治疗时代。然而，复发/难治性（R/R）DLBCL的治疗已成为瓶颈问题，这些患者在化疗时代的中位总生存期（OS）仅有6个月左右，特别是对化疗难治的患者而言，二线治疗的有效率约为20%-30%，完全缓解（CR）率不足10%¹。此外，长期治疗可能给患者带来沉重的经济负担，并且生活质量也受到很大影响。

图1 DLBCL一线治疗情况

在R/R DLBCL治疗中，如果患者的复发时间＞12个月，一半患者可以接受造血干细胞移植等挽救性治疗，但治愈机会仍较低。然而，一半的患者对化疗不敏感导致预后非常差。

图2 R/R DLBCL二线治疗情况

因此，对于那些化疗不敏感、不适合移植或移植后仍未能达到CR的患者，亟需更有效的治疗手段。在新药时代，尤其是免疫治疗时代，包括单抗、双抗、ADC和CAR-T细胞疗法等，这些重要进展有望为R/R DLBCL患者带来更好的生存获益。

目前R/R DLBCL有不少新的治疗手段，在刚刚过去的2023年度ASH大会上有哪些重磅的研究进展？

邹德慧教授：在2023ASH大会上，格菲妥单抗、Mosunetuzumab以及Epcoritamab等多款CD20×CD3双抗具有很高的热度，它们与CAR-T治疗的应用先后顺序以及联合其它治疗药物的研究也备受关注。从大会上公布的随访数据可看出，双抗不仅单药效果令人鼓舞，而且与其它作用机制的药物联合治疗也展现出良好的治疗潜力。

聚焦2023ASH，揭示双抗研究新信号

刚才视频展示了2023ASH大会上格菲妥单抗单药应用核心研究的32个月延长随访数据，哪些数据让您印象深刻？

李兰芳教授：新药的缓解率尤其是长期缓解率非常重要。在NP30179研究32个月的延长随访数据中，格菲妥单抗单药仍然保持非常高的缓解率和良好的CR率²。令人欣喜的是，即使研究中接近三分之一的患者是CAR-T治疗失败的患者，他们在接受格菲妥单抗治疗后，仍然展现出了显著的疗效，无疑带来了获得新生的机会2。

此外，CR患者拥有更长的无进展生存期（PFS）和OS，与既往报道一致。值得关注的是，在两个周期治疗后达CR患者中，大部分能够维持2年无疾病进展，中位PFS达到了31个月，24个月PFS率和OS率分别达到63.5%和73.4%，再次印证了早期达到CR对于改善患者生存的重要性²。

站在患者的角度，对于这种创新药物的关键性研究，您会关注哪些核心数据？

橙色雨丝：侵袭性淋巴瘤患者非常关注且经常讨论的是CR，包括CR率和CR的持续时间（DoCR）。在达到短暂的CR之后快速复发让人难以接受，也证明治疗不理想。在这项临床研究中，在12个周期的格菲妥单抗单药治疗后达到CR的患者中，高达55%实现了持续24个月的CR，中位DoCR达到了26.9个月[2]。无论是初治患者还是复发难治患者，如果DoCR超过2年，说明这种新药诱导的CR状态可持续，患者实现临床治愈的可能性也大大增加。

双抗的研究数据确实非常振奋人心，您认为双抗为DLBCL治疗领域带来哪些显著的突破？

邹德慧教授：双抗作为T细胞疗法的代表之一，它和CAR-T治疗都是目前免疫治疗领域疗效卓越的方法。刚才提及的数据显示，双抗使不少R/R DLBCL患者获得持续CR、有望临床治愈²。值得欣喜的是，在双抗联合其他治疗、治疗线数前移的相关探索中，例如CD20×CD3双抗在一线联合标准治疗也显示出良好的安全性³。希望这些研究结果能助力一线联合新药，让更多患者在一线扩大临床治愈的机会。

您中心较早参与了双抗相关临床研究，积累了不少临床应用经验。请您分享一下对双抗在疗效和安全性方面的实际感受？

张会来教授：目前我中心有60-70例患者参与了双抗的临床试验，有近10例患者接受了已上市的双抗治疗。在两项格菲妥单抗临床试验中，我中心共入组30多例患者，仅1例患者在前两个周期出现一次2级细胞因子释放综合征（CRS）并应用一次托珠单抗治疗，均未出现严重的CRS、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等不良反应，总体安全性较好。

在疗效方面，格菲妥单抗的表现可圈可点，在中国注册研究中CR率高达52%，中位DoCR未达到⁴；在NP30179研究中，DoCR达26.9个月，超过2年，意味着更多患者有望通过双抗获得长期缓解和更优生存²。

不过，由于真实世界的患者情况更为复杂，应用双抗时仍需警惕不良反应，需要严格按照说明书进行双抗治疗前的预处理，治疗期间密切监测，特别是在前几个周期的治疗中密切观察CRS、ICANS及骨髓抑制等情况，以便及时发现并予以处理。此外，对于特定患者如胸腹水患者可能需特别警惕CRS的发生，累及胃肠道的患者需警惕穿孔的风险等等。只有这样才能更好地、合理有效地使用双抗，让更多DLBCL患者获益。

ASH大会热点：双抗治疗备受关注的临床信号

目前R/R DLBCL领域的治疗武器越来越多，您作为临床医生，在选择治疗时会考虑哪些因素？

李兰芳教授：对于这些治疗武器的选择，需要根据患者的情况，包括年龄、身体状况、基因分型、前线治疗方案等综合考虑。另外，我们也应该充分考虑治疗方案的安全性和患者的经济情况，让患者在可承受范围内得到更好的治疗。

视频中介绍了2023ASH大会上的一项研究，有关前期暴露于苯达莫司汀对双抗类药物使用的影响，能否请您谈谈为什么会关注这一方面呢？

邹德慧教授：苯达莫司汀是淋巴瘤常用的化疗药物，兼具烷化剂和抗代谢的作用，会明显影响患者自身T细胞的数量和功能。因此，如果患者近期使用过苯达莫司汀并且计划进行CAR-T治疗，可能不利于CAR-T细胞的制备和功能，从而影响CAR-T治疗的疗效。

关于苯达莫司汀的洗脱期，目前的研究结论不完全一致。根据ZUMA-2研究，建议在最后一次使用苯达莫司汀后与采集T细胞制备CAR-T的时间间隔至少为6个月⁵。另一项发布在JCO杂志上的研究显示，在单采前9个月内使用苯达莫司汀可能会对CAR-T治疗结果产生负面影响⁶。

因此在日常的教育和宣传中，如果患者后续计划CAR-T治疗，建议至少在单采前6-9个月内慎重使用苯达莫司汀和其他核苷类药物。

视频中的研究显示，前期使用苯达莫司汀并不影响后续双抗治疗的疗效和安全性。为何双抗和CAR-T同为T细胞疗法，在前期使用苯达莫司汀的情况下，会展现出如此巨大的影响差异呢？

张会来教授：2023ASH的数据显示，苯达莫司汀没有对双抗整体的疗效和安全性产生负面影响⁷。但由于苯达莫司汀对CAR-T治疗有一定的影响，临床医生应做好全程管理，对于计划接受CAR-T治疗的患者近期内尽可能避免应用苯达莫司汀。

虽然同为免疫治疗，但双抗属于即用型的抗体，能同时与T细胞和肿瘤细胞结合，使自身T细胞充分杀伤肿瘤细胞，双抗对于T细胞的依赖性不同于CAR-T治疗。不过，如果患者计划接受双抗治疗仍需谨慎应用苯达莫司汀。未来还需要进行扩大样本的长期随访研究，以便更准确地评估苯达莫司汀在双抗或CAR-T治疗中的影响。

邹德慧教授：实际上不单是苯达莫司汀，其他细胞毒治疗也会影响T细胞功能。在这些免疫治疗启动之前，甚至是在一线治疗阶段开始采集并冷冻保存患者自身的T细胞，来满足后续可能的治疗需求。这是一个颇具前瞻性的思路，已在国内外的一些医疗中心或单位得到尝试。

然而，造血干细胞是尚未发育成熟的细胞，有自我更新能力，在长期冷冻复苏后仍能恢复造血功能；但T细胞是终末期细胞，是否可以采取类似的冷冻保存方法仍需进一步的研究来验证。

CAR-T疗法进入临床应用已有多年，但大众对它的印象可能仍被“天价”这一标签所束缚。请您站在患者的视角谈谈您对CAR-T的看法？既往CAR-T治疗失败的患者能接受格菲妥单抗治疗吗？

橙色雨丝：目前CAR-T治疗的可及性尚不足，并且CAR-T治疗后复发的问题也令人头疼，对于CAR-T治疗失败的患者，中位OS可能不足6个月，使得复发后的治疗变得异常棘手⁸。因此，双抗等更多新型药物的出现具有重要意义。有研究显示，与先前未接受双抗治疗直接进行CAR-T治疗的患者相比，接受双抗再行CAR-T治疗的患者展现出了更高的生存获益趋势⁹。因此，对于原发耐药或肿瘤负荷较高的患者，双抗治疗可能有助于降低肿瘤负荷，进而提升CAR-T的安全性和疗效。

另一方面，在CAR-T治疗失败后，双抗仍然具有治疗潜力。一项多中心、II期BiCAR研究探索了格菲妥单抗单药在CAR-T治疗后首次复发/进展DLBCL患者中的疗效和安全性，结果显示中位随访9.2个月，患者的中位OS达到了17.6个月，最佳CR率为36.4%⁸。这一结果表明在几乎没有其他有效挽救手段的情况下，仍有一部分患者通过双抗治疗获得较好的临床结局。

请您结合经验谈谈，临床中CAR-T治疗失败的R/R DLBCL患者多吗？

邹德慧教授：我既往遇到不少CAR-T治疗失败的患者，他们再接受传统治疗的结果令人失望，能接受异基因移植作为挽救治疗的患者很少。我们也尝试了针对其他靶点的CAR-T治疗，比如靶向CD20 CAR-T或双靶点CAR-T疗法，但部分患者因无法等待制备的时间而无法接受其他CAR-T治疗。

既往多项研究显示，双抗在R/R DLBCL中取得了比较好的总缓解率、CR率以及DoCR，并且无论患者之前是否接受过CAR-T治疗，双抗的疗效没有显著差异^2,10。因此，基于双抗即用型的特点以及整体疗效和安全性，双抗为CAR-T治疗失败的患者提供了一种非常好的治疗选择。

此外，在CAR-T治疗前有效控制肿瘤，有助于获得理想疗效和安全性。对于高危或复发进展迅速、侵袭性强、肿瘤负荷高的患者，双抗有助于较好地控制肿瘤。我团队近期发表了一项证实ctDNA动态监测对CAR-T治疗的预后价值的前瞻性研究，值得关注的是，在CAR-T治疗后28天ctDNA和PET-CT均为阴性时，超过90%患者实现长期缓解¹¹。相信未来我们会更为精准地识别适合双抗治疗的患者，能够大幅提高社会经济效率、减轻患者的负担。

在R/R DLBCL治疗中，您会如何对移植、双抗以及CAR-T进行排列组合？

张会来教授：移植现阶段还是重要的治疗手段，对于化疗敏感DLBCL患者，移植仍作为标准治疗；对于难治性DLBCL患者，推荐进行基因检测来评估治疗效果，如果存在高危基因突变，可以尝试移植联合CAR-T、双抗联合移植、双抗联合CAR-T等等。对于不适合CAR-T治疗、无法从移植获得理想疗效的患者，可考虑即用型的双抗。

您认为患者和医生在选择具体治疗方案的时候会考虑哪些因素？

橙色雨丝：经济因素、治愈可能性、安全性都是重要的考虑因素。双抗因其治疗的连续性优势，早期即可评估疗效，PET-CT转阴后可大大增强患者信心。

张会来教授：目前中国患者的经济条件参差不齐，所以医生需要思考如何把有限的财力用在刀刃上，考虑患者的经济条件和整体病情。如果患者对化疗敏感，移植是相对经济的选择；但如果患者对化疗难治，则考虑CAR-T或者双抗。未来CAR-T、双抗、抗体偶联药物（ADC）等新药的组合拳有望使患者获得更好的治疗。

您认为双抗在未来DLBCL治疗中将扮演什么样的角色？

李兰芳教授：我认为双抗在未来R/R DLBCL治疗中起到非常重要的作用，通过让患者的自身的免疫细胞杀伤肿瘤细胞，是未来攻克肿瘤的方向。格菲妥单抗和CAR-T治疗作为目前重要的治疗武器，如何有效联合从而发挥更强大的疗效，这将是未来我们探索的重要方向。

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格菲妥单抗使用后需要移植巩固吗？

李兰芳教授：移植的本质是大剂量的化疗，格菲妥单抗则属于免疫治疗，我认为在二线格菲妥单抗治疗后还是需要移植来进一步改善生存。

您如何看待 CAR-T与双抗在淋巴瘤治疗中的作用？

张会来教授：未来两者可能会相辅相成、成为更好的联合治疗方案。不过，我们还需要考虑双抗可能带来的免疫耗竭以及对T细胞功能和采集的影响。此外，在CAR-T治疗后出现复发难治的患者，双抗仍然有一定效果，但疗效能否持久、是否需要异基因移植等其他治疗手段来巩固，还需要进一步探索。

双抗治疗后需要进行CAR-T治疗吗？

橙色雨丝：如果患者通过双抗实现了长期缓解，后续可能不需要进行CAR-T治疗。

张会来教授

肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师

天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任

主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗 

国家癌症中心淋巴瘤质控专家委员会委员

中国抗癌协会第九届理事会理事

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委

中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员

天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员

天津市血液病质控中心副主任委员

天津市医师协会血液医师分会副会长

邹德慧 教授

主任医师、硕士研究生导师

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴瘤诊疗中心主任助理

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

CSCO自体造血干细胞移植工作组副组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤学组副组长

中国老年医学会血液学分会常委

《中华血液学杂志》通讯编委

研究方向：淋巴系统肿瘤（包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急/慢性淋巴细胞白血病等）的临床和转化研究、造血干细胞移植、CAR-T细胞治疗血液系统恶性疾病

李兰芳 教授

肿瘤学博士

天津市肿瘤医院淋巴瘤科  副主任医师

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委

2008年赴美国内布拉斯加大学医学中心进修

2014年赴美国莫菲特癌症中心访问学习

在国内外期刊发表论文数篇

承担及参与多项国家级课题