每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。2024年度“弥题星解——解锁DLBCL治愈新标准” 系列报道再度起航，深挖弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）领域的优秀文献，了解DLBCL领域前沿新知；结合临床研究、经典病例、中外真实世界治疗经验，共同探索DLBCL的治愈新标准。维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）现已进入中国一年有余，为中国DLBCL患者带来了可及的治疗选择，为DLBCL一线治疗打开了新局面。

本期弥题

DLBCL现已被认为是可治愈的肿瘤，一线治愈率大约60%，但一线治疗后2年内复发进展的患者结局不佳。优化DLBCL治疗的关键在于提高一线治愈率，一线治疗实现24个月无进展生存（PFS24）可获得与一般人群相近的总生存期（OS），提示PFS24可作为OS替代终点。如何制定方案才能让更多患者实现PFS24呢？

星解专家

山东大学齐鲁医院

李杰 教授

甘肃省人民医院

张启科 教授

DLBCL一线治疗仍有提升空间，PFS达到24个月预示更多生存获益

随着规范化诊疗的普及以及新药的不断研发，DLBCL患者的生存得以显著改善，中国DLBCL患者的5年OS率已达到38.4%[1]。其中，一线接受R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）等免疫化疗的患者5年和10年OS率分别为69%和55.6%，与欧美国家水平相近^[1]。然而，仍有大约40%的患者在一线治疗后疗效不佳，包括未能实现缓解或在缓解后疾病进展的患者，尤其是2年内复发的患者OS不佳，提示DLBCL的一线治疗仍有一定的优化空间^[1,2]。

优化DLBCL治疗的关键在于提高一线治愈率

对于DLBCL患者，一旦错过最佳的一线治疗时机，患者后线的治愈率下降，生存预后受影响^[1,3]。研究显示，二线接受挽救治疗并且顺利进行造血干细胞移植治疗的患者不足50%，即使在CAR-T疗法等新兴疗法不断涌现的今天，二线治疗的整体治愈率仍较低，仅有5%~20%^[3]。因此，亟需疗效更佳的治疗方案，以提高DLBCL一线治愈率。

一线达到PFS24可获得与一般人群相近的OS，PFS24可作为OS替代终点

近年来，研究者开始探索新药时代下OS的替代终点，以准确评估DLBCL患者在一线治疗后的治愈可能性和长期生存获益。一项II/III期JCOG0601研究的补充分析证实，初治DLBCL患者实现PFS24可明显改善预后^[4]。研究共纳入409例患者，中位年龄为62岁，46%的患者确诊时处于Ann Arbor III或IV期。结果显示，中位随访5.3年，81.7%的患者接受标准剂量或剂量密集型R-CHOP治疗后达到了PFS24，其OS显著优于未达到PFS24的患者（中位OS：未达到 vs 1.3年，P<0.001）。无论患者的细胞起源如何，达到PFS24或PFS60的患者与一般人群相比，OS差异无统计学意义（P=0.39；P=0.55），提示PFS24可以作为DLBCL患者OS的替代终点。

值得注意的是，仅实现PFS12的患者OS显著更短，主要死因为DLBCL，5年DLBCL累计致死率超过5%。LDH高水平和存在≥2个结外病变是未达到PFS24的危险因素， non-GCB亚型的结外复发或难治率显著高于GCB型患者，提示R-CHOP无法满足这部分人群的治疗需求，还需要更有效的治疗方案。

Pola-R-CHP在真实世界再添新证，超越标准、彰显PFS优势

全球III期POLARIX研究已然证实，Pola-R-CHP方案对比R-CHOP明显改善了PFS24结局（76.7% vs 70.2%，P＝0.02），2年时发生疾病复发、进展或死亡风险降低27%^[5]。该方案在真实世界中的表现如何呢？2023年美国血液学会（ASH）年会公布的一项日本单中心回顾性研究，评估了Pola-R-CHP方案在真实世界的疗效和安全性^[6]。

*Pola-R-CHP，维泊妥珠单抗、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松

研究设计

Pola-R-CHP组：2022年9月至2023年1月接受Pola-R-CHP治疗的初治DLBCL患者。对照组：2020年1月至2022年6月接受R-CHOP或R-THP-COP治疗的初治DLBCL患者。主要终点为治疗结束时的完全缓解（CR）率，次要终点为6个月无进展生存（PFS）率、6个月OS率以及不良事件（AE）的严重程度和发生率。

*R-THP-COP，利妥昔单抗、吡柔比星、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松

研究结果

研究共纳入130例患者，其中Pola-R-CHP组30例（中位年龄74岁[范围：42-88岁]），对照组100例（65%接受R-CHOP治疗，35%接受R-THP-COP治疗；中位年龄75岁[范围：39-88岁]）。两组在基线特征上无显著差异，均纳入高危患者。治疗结束时，Pola-R-CHP组的总缓解率高达93.4%，CR率高于对照组（86.7% vs 76.0%），疾病进展率更低（6.7% vs 17.0%）。Pola-R-CHP带来的高缓解率转化为生存获益，6个月PFS率高达93.3%（对照组为80.0%，P=0.017），且所有患者均存活，而对照组仅89%患者OS达到6个月。

图1 Pola-R-CHP组和对照组的缓解率（A）、PFS结果（B）

在高危患者中，Pola-R-CHP也表现更优。对于国际预后指数（IPI）评分为4-5分的患者，Pola-R-CHP组的CR率为88.9%，对照组为51.5%；6个月PFS率分别为88.9%和60.6%（P=0.034）。在基于PET-CT测量的高肿瘤代谢体积（MTV）患者中，Pola-R-CHP组的6个月PFS率明显高于对照组（100% vs 73.7%，P=0.045）。

 图2 IPI0-1、IPI2-3及IPI4-5评分人群的缓解率及PFS结果

在安全性方面，Pola-R-CHP组的AE特征与POLARIX研究相似，未发生预期外的AE。最常见的血液学AE包括中性粒细胞减少、贫血和血小板减少（3-4级发生率分别为43.3%、16.7%和20.0%），3-4级非血液学AE的发生率较低，未发生因AE导致的死亡。

 图3 Pola-R-CHP安全性

研究结论

与历史数据相比，Pola-R-CHP在真实世界中为初治DLBCL患者带来了显著更高的治疗有效率和更长的PFS，同时展现出了良好的耐受性。

星解语录

山东大学齐鲁医院 李杰教授

目前DLBCL的一线治疗目标为尽可能实现临床治愈，但≥30%患者可能在一线R-CHOP治疗后进展、复发甚至死亡，而Pola-R-CHP突破了R-CHOP疗效，在亚洲人群中将该风险降低了36%，属实振奋人心^[7]。尽管本期报道的日本真实世界研究是小样本单中心研究，但其数据表现相较于大型临床研究POLARIX而言更为亮眼，为临床治疗优化提供了宝贵的启示和参考。首先，缓解率高达90%以上，CR率相比对照组提高了近10%，在IPI4-5分的高危患者中更是提升40%以上^[6]。在伴有大包块患者中，Pola-R-CHP相比对照提升6个月PFS率达20%以上^[6]。以上均提示，高肿瘤负荷、IPI评分高的患者可能从Pola-R-CHP中获益更多。

我中心非常关注老年血液病患者的治疗，并且建立老年血液肿瘤病区已有14年之久，临床上DLBCL老年患者在接受R-CHOP治疗时往往疗效更差。日本真实世界研究纳入了不少高龄患者，Pola-R-CHP组纳入了近三分之一（8/30）80岁以上的患者，结果显示在老年患者中Pola-R-CHP的获益优势更为显著；在安全性方面，即使是高龄患者也未出现严重的不良反应[6]。由此可见，该小样本研究对于临床治疗有一定的启示意义。

甘肃省人民医院 张启科教授

DLBCL是目前最常见的淋巴瘤类型，占据了B细胞淋巴瘤的“半壁江山”。R-CHOP作为其一线治疗方案已被广泛接受并证实为有效。然而，临床情况复杂，R-CHOP治疗也存在瓶颈，仍有30%-40%的患者在R-CHOP治疗后2年内发生疾病进展或复发^[8]。既往尝试增加治疗剂量强度，如R-DA-EPOCH方案虽然使双打击患者获益更多，但对其他患者而言未明显改善生存且增加了不良事件发生率。

这项JCOG0601研究的补充分析提示我们，达到PFS24的这部分患者明显获益更多，可获得与正常人群相近的OS^[4]。不过，不少患者难以通过R-CHOP实现PFS24，尤其是伴有LDH偏高、≥2个结外病变等危险因素的患者，因此一线对患者实现精准分层治疗、在标准R-CHOP基础上改良方案显得更为重要。在靶向治疗时代，研究者开展了REMARC研究、LNH-03-6B研究、POLARIX研究等许多研究，通过个体化调整一线治疗策略来尝试提升疗效。对于预后评估，综合分子生物学特征、病理类型、原发部位、IPI及其改良评分的预后系统，可能是未来DLBCL发展的趋势。

李杰 教授

山东大学齐鲁医院，主任医师，老年血液肿瘤病区主任

山东抗癌协会血液肿瘤分会淋巴瘤学组组长

山东研究型医院协会淋巴肿瘤免疫治疗分会主任委员

山东临床肿瘤学会淋巴瘤专委会副主任委员

山东老年医学会血液病学分会副主任委员

擅长老年血液病和肿瘤，尤擅长淋巴瘤、骨髓瘤及肿瘤免疫治疗。1994年内科血液病硕士研究生毕业后留山东大学齐鲁医院工作，2002年获山东大学临床医学博士学位，2011年晋升主任医师并担任老年血液肿瘤病区主任。曾获国家公派赴澳大利亚墨尔本大学研修并取得PhD博士学位，在“Journal of Immunology”、”Journal of Clinical Investigation”等国际期刊和国内核心期刊发表学术论文近20篇，主持并参与国家级、省级课题多项，参编参译学术著作6部。

张启科 教授

甘肃省人民医院血液科主任、主任医师、硕士研究生导师

中华医学会甘肃省血液学会  副主任委员

甘肃省医师协会血液学医师分会  副主任委员

中华医学会甘肃省中西医结合学会血学会 副主任委员

中国初级卫生保健基金会造血干细胞移植专业委员会委员

中国医师协会血液医师分会第五届委员会委员

中国老年医学会血液学会全国委员

中国老年医学会血液学会白血病组委员

中华中医药学会血液病分会全国委员

国家卫生健康委员会儿童血液病、恶性肿瘤专家委员会白血病专业委员会委员

中华医学会甘肃省中西医结合学会血学会 副主任委员

中国肿瘤防治联盟甘肃省联盟淋巴瘤专业委员会 副主任委员

甘肃省抗癌协会淋巴瘤专业委员会 副主任委员

中国医药教育协会止血与血栓分会 常务委员

兰州市柔性引进高层次人才，甘肃省重点学科带头人

主要研究方向血液恶性肿瘤及造血干细胞移植

发表学术论文60余篇，SCI10余篇，专著一部，译著一部，主持及参与省部级科研多项，获甘肃省科技进步奖及兰州市科技进步奖多项