ADAURA研究在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上重磅公布了奥希替尼辅助治疗IB-IIIA期表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变（Ex19del/L858R）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的5年总生存期（OS）结果，奥希替尼一举成为全球首个实现DFS&OS双重获益的肺癌辅助靶向治疗药物，取得了历史性突破，该研究结果也同步发表于《新英格兰医学杂志》。今年，ADAURA研究再次登上国际舞台，其微小残留病灶（MRD）分析结果成功入围ASCO口头报告专场(Oral Abstract Session)。医脉通特邀浙江大学医学院附属第一医院胡坚教授带我们重温ADAURA研究突破性结果，探讨奥希替尼在可切除IB-IIIA期EGFR敏感突变阳性NSCLC辅助治疗中的重要意义和潜力，共同期待ADAURA研究MRD分析结果在ASCO大会上的正式公布。

ADAURA研究再回顾，奥希替尼树立辅助治疗“金标准”

ADAURA研究是一项国际多中心、双盲、随机对照III期临床研究，旨在评估奥希替尼用于IB-IIIA期（AJCC第7版）EGFR敏感突变阳性NSCLC患者完全切除术后辅助治疗的疗效和安全性。研究共纳入682例患者，其中159例来自中国大陆，术后根据研究者评估可选择性使用辅助化疗，之后再随机分为奥希替尼组（80mg/天）（n=339）与安慰剂组（n=343），治疗直至疾病复发、停药或治疗满3年。主要研究终点为研究者评估的II-IIIA期患者的无病生存期（DFS），次要研究终点为IB-IIIA期总人群的DFS、OS、安全性和生活质量等（图1）^[1]。

图1. ADAURA研究设计

DFS结果显示，奥希替尼辅助治疗可显著改善II-IIIA期EGFR突变NSCLC患者的DFS，奥希替尼组和安慰剂组的中位DFS分别为65.8和21.9个月（HR=0.23，95%CI 0.18-0.30），显著降低疾病复发或死亡风险77%，奥希替尼辅助治疗的4年DFS率高达70%。在IB-IIIA期总人群中，奥希替尼辅助治疗同样带来了稳定且持久的DFS获益（HR=0.27，95%CI 0.21-0.34；4年DFS率：73%）。该结果为奥希替尼辅助治疗取得长期生存获益打下坚实基础（图2）。

图2. II-IIIA期患者（A）和总体人群（B）的DFS分析

2023 ASCO年会与《新英格兰医学杂志》同步发表了ADAURA研究OS结果，5年长期随访结果证实，对于IB-IIIA期EGFR敏感突变阳性NSCLC患者，奥希替尼组相比安慰剂组可带来显著的OS获益，5年OS率分别为88%和78%（HR=0.49，P＜0.001）；对于II-IIIA期患者，5年OS率分别为85%和73%（HR=0.49，P＜0.001），总体人群和II-IIIA期患者死亡风险均下降51%（图3）。关键亚组分析显示，无论患者是否接受过辅助化疗或分期如何，奥希替尼辅助治疗均可带来显著的OS获益^[2]。

图3. II-IIIA期患者（A）和总体人群（B）的OS分析

ADAURA研究是全球首个确证辅助靶向治疗用于完全切除术后早期EGFR敏感突变阳性NSCLC具有DFS和OS双重获益的III期注册临床研究，奥希替尼辅助治疗3年取得了突破性的5年OS获益，为早中期EGFR突变NSCLC辅助治疗树立了新标准。

ADAURA研究再登ASCO，MRD分析结果值得期待

2024年6月3日，ASCO年会的“肺癌——局部非小细胞肺癌/小细胞肺癌/其他胸部肿瘤”口头报告专场上即将公布ADAURA研究MRD分析结果（摘要号：8005）^[3]，旨在探讨基于血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）的MRD分析是否可以预测疾病复发。

图4. ADAURA研究MRD分析即将公布

本次会议已公布的摘要显示，在大多数患者中，MRD阳性早于DFS事件发现肿瘤复发，中位前置时间为4.7个月，提示MRD阳性是预测早期NSCLC根治性切除术后复发的重要指标。此外，奥希替尼组有28例患者在基线后发生MRD/DFS事件，其中19例（68%）为奥希替尼辅助治疗结束后，且大部分（11/19，58%）发生在奥希替尼辅助治疗结束后12个月内。在奥希替尼辅助治疗完成后发生MRD/DFS事件的大部分患者在奥希替尼辅助治疗期间MRD持续阴性。MRD检测可能识别出从更长时间的奥希替尼辅助治疗中获益的潜在人群，更好地为治疗决策提供指导。

专家点评

对于早中期可切除NSCLC，即使已经进行手术切除，仍有部分患者存在复发风险。术后辅助治疗是进一步提高手术患者生存获益的有效手段，但早期NSCLC术后辅助化疗的疗效已经达到瓶颈，即使是目前最新的三代化疗药物也仅能提高 5%的生存率^[4]。OS是评价抗肿瘤药物疗效和患者临床获益的金标准，如何进一步延长患者OS是肺癌围术期治疗探索的主要目的。在辅助靶向治疗中，奥希替尼辅助治疗在领域内独占鳌头，凭借其压倒性的DFS获益和OS获益刷新了早期EGFR突变阳性NSCLC辅助治疗的临床实践。

ADAURA研究已证实，奥希替尼作为IB-IIIA期EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的辅助治疗，可为患者带来显著的DFS获益，并能够将其转化为极具临床意义的OS获益，近九成的患者可实现“临床治愈”，具有里程碑式的重要意义。此外，奥希替尼辅助治疗在中国亚组（IB-IIIA期）人群的疗效数据和安全性结果与全球人群报告的数据一致，显著降低患者的疾病复发或死亡风险达71%（DFS HR=0.29，95% CI 0.17-0.48）^[5]。目前，奥希替尼已成为IB-IIIA期EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的标准辅助治疗方案，且为《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2024.V5）》目前唯一推荐的EGFR-TKI辅助治疗药物^[6]，开启了早期肺癌术后辅助靶向治疗的新篇章。 

随着早期肺癌诊疗的进一步精准和个体化，MRD检测在早期NSCLC中已表现出广阔应用前景，通过MRD检测可以对疾病进行有效监测、评估预后，这也是优化治疗的关键所在。在疗效监测方面，动态MRD监测可及时评估辅助治疗疗效。一项大样本、前瞻性、多中心的LUNGCA-2研究纳入了233例NSCLC患者的2123份动态血浆MRD样本，结果显示，辅助治疗前和辅助治疗后（开始后半年）MRD动态变化四种模式与辅助治疗反应显著相关：阴性-阴性或阳性-阴性模式患者具有相似且良好的无复发生存期（RFS）（P=0.545)，阳性-阳性或阴性-阳性模式患者的RFS显著更差（P＜0.001) ^[7]。在预后评估方面，MRD检测阳性提示与早期NSCLC预后不良相关。一项分析了88例早期NSCLC患者的363份血浆样本的研究显示，早期NSCLC患者接受手术、手术+辅助治疗或放化疗后2周至4个月(landmark时间点)内MRD检测阳性患者较阴性患者RFS（HR=14.8, P<0.00001）和OS（HR=5.48, P<0.0003）均更短^[8]。此外，MRD还可用于监测NSCLC术后复发。一项纳入261例接受根治性手术的早中期NSCLC患者913份外周血MRD样本的前瞻性研究显示，若肺癌患者术后能够持续保持MRD阴性状态，其复发的可能性将降低至3.2%，而MRD阳性患者复发率则高达89.1%。此外，II-III期肺癌MRD转阳或复发的高峰期为术后12-18个月，术后18个月MRD未检出的患者为潜在治愈人群^[9]。目前，MRD已成为NSCLC围术期大热的肿瘤标志物，关于MRD预测与预后价值的探索研究也在不断开展。

从本次会议已发布的摘要中也可初步窥见ADAURA研究MRD分析结果对预测复发、优化辅助靶向治疗策略及管理的重要意义，期待在ASCO大会上，更多详细的研究数据和细节的公布，也期待众位肺癌领域专家学者就此数据做出的详细解读，这对指导奥希替尼作为EGFR突变早期NSCLC患者辅助治疗的用药及预测疾病复发具有重要参考价值。