在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗中，细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂（CDK4/6i）与内分泌治疗的联合应用可以显著改善患者的预后，降低疾病复发风险。然而即便如此，大多数患者最终仍会遭遇疾病进展。当前，如何为一线CDK4/6i治疗后进展的患者制定后续治疗策略，成为了临床医生面临的挑战。据此，医脉通特别邀请天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授，基于2024年ASCO最新研究进展，分享并探讨HR+/HER2-晚期乳腺癌一线CDK4/6i耐药后的治疗选择。

从CAPItello291研究到postMONARCH研究，

CDK4/6i 耐药后治疗选择再思考

众所周知，HR+/HER2-乳腺癌约占全部乳腺癌的60%~70%，是晚期乳腺癌中最常见的亚型。目前国内外指南一致推荐，CDK4/6i联合内分泌治疗作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗，但一线CDK4/6i治疗失败后尚无标准治疗推荐方案。这一局限性主要源于既往可选方案均缺乏针对一线CDK4/6i经治人群的大型III期研究数据支持，从而导致后续治疗策略的不确定性。

然而，2022年SABCS大会上公布的 CAPItello291研究^[1]打破了这一局面。CAPItello291研究^[1]是首个大量入组CDK4/6i经治HR+/HER2-晚期乳腺癌人群的大型III期临床试验，其中CDK4/6i经治患者约70%。结果显示，Capivasertib联合氟维司群组较氟维司群单药组将患者中位无进展生存期（mPFS）延长了2倍（7.2个月 vs 3.6个月, HR=0.60），疾病进展风险降低40%，其中PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群mPFS获益更为显著（7.3个月vs 3.1个月, HR=0.50），该结果为CDK4/6i经治患者的治疗提供了新的视角和选择方案。

继CAPItello291研究之后，本年度ASCO大会以LBA的形式重磅公布了第二个针对CDK4/6i经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的大型III期临床研究——postMONARCH研究^[2]。结果显示，阿贝西利联合氟维司群较氟维司群单药组可改善患者的PFS（6.0个月 vs 5.3个月, HR=0.73）, 疾病进展风险降低27%。该研究探讨了既往使用CDK4/6i治疗进展后CDK4/6i再挑战的治疗策略，提供了关于跨线治疗的新证据。这两项研究不仅打破了现状，更引发了临床对于一线CDK4/6i治疗进展后应如何选择治疗方案的深入思考。

图1 postMONARCH研究主要分析结果

从临床现状到研究证据，

多维度解析CDK4/6i耐药后治疗策略的选择

根据报告，从中国临床现状来看，在一线CDK4/6i治疗进展后进行CDK4/6i再挑战约占二线治疗方案的35%，分析其原因可能包括CDK4/6i的可及性较高和临床应用经验较为丰富。然而，从循证医学的角度来看，现有的随机II期研究数据结果并不一致。既往MAINTAIN研究发现^[3]，在既往服用CDK4/6i（87%哌柏西利）进展后，跨线再挑战瑞波西利联合内分泌治疗可改善PFS（5.29个月 vs 2.76个月，HR=0.57）；但同为CDK4/6i经治（90.9%哌柏西利）失败，之后继续挑战哌柏西利联合内分泌治疗的PACE研究^[4]却并未显示PFS获益（4.6个月 vs 4.8个月，HR=1.11，P=0.62）。PALMIRA研究^[5]也提示在一线哌柏西利耐药后，哌柏西利维持治疗联合内分泌治疗并不能显著提升PFS（4.2个月 vs 3.6个月，HR=0.8，P=0.206）。因此，CDK4/6i再挑战的效果存在一定的不确定性，这使得临床医生在选择再挑战方案时面临困惑，某种程度上是一种“没有选择的选择”。

从作用机制上看，CDK4/6i耐药的机制多种多样，包括雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）表达缺失、细胞周期激酶如Cyclin E过度表达、PI3K/AKT/mTOR（PAM）等其他通路激活、微环境改变等。在HR+/HER2-乳腺癌的临床前模型中，阿贝西利与帕博西利或瑞波西利之间的交叉耐药性是不完全的，这支持了药物轮换或使用下一代CDK靶向药物的概念。然而，临床高达50%的HR+晚期乳腺癌存在PAM通路异常，其中常见基因突变PIK3CA、AKT1和PTEN等与内分泌治疗和CDK4/6i耐药密切相关。临床前研究表明，在获得性耐药环境下，CDK4/6i由于失去对Rb信号的依赖而不再有效地阻断细胞生长；然而，通过靶向PAM通路信号可有效阻断CDK4/6i耐药细胞的增殖。

从临床数据来看，对于CDK4/6i经治的患者，postMONARCH研究中阿贝西利的绝对获益只有0.7个月（HR=0.73）；而 CAPItello291研究中Capivasertib的绝对获益为3.6个月（HR=0.60），且不受CDK4/6i经治的影响，既往CDK4/6i经治人群的HR为0.59 。此外，相比postMONARCH研究，CAPItello291研究纳入患者的基线特征更差，Capivasertib组有89%的患者既往接受过≥1线治疗，69.6%的患者接受过CDK4/6i治疗（CDK4/6i治疗≥12个月占比约60%），69%的患者既往接受过化疗，43.9%的患者伴肝转移。而postMONARCH研究中阿贝西利组100%的患者都是在CDK4/6i一线初始治疗后直接入组，71%的患者CDK4/6i治疗≥12个月，有37%的患者伴肝转移。同时，虽均为接受氟维司群单药治疗，CAPItello291研究中CDK4/6i经治后患者的中位PFS为2.6个月，postMONARCH研究中患者的中位PFS高达5.3个月，提示该研究纳入的CDK4/6i经治患者对于内分泌治疗可能相对敏感。不仅如此，从前线CDK4/6i治疗的亚组分析数据中可以看到，阿贝西利组的PFS获益主要源自于一线以帕博西利为主的亚组（HR=0.62, 95%CI 0.44-0.86），其他一线瑞波西利（HR=1.01，95%CI 0.67-1.51）和一线阿贝西利亚组（HR=0.66, 95%CI 0.27-1.64）均有获益趋势，但95%CI均跨1。但是在中国实际临床实践中，一线应用阿贝西利的情况更为多见（约55%）。

图2 postMONARCH研究亚组分析结果

值得一提的是，PAM通路突变的患者往往内分泌疗效不佳^[6,7]。在CAPItello291研究中，同是接受氟维司群单药治疗，PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者的中位PFS低于未突变患者（3.1个月 vs 3.7个月）。对于PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群，Capivasertib联合氟维司群组较氟维司群单药组的mPFS获益更为显著（7.3个月vs 3.1个月, HR=0.50；95%CI 0.38–0.65；P＜0.001）；其中CDK4/6i经治亚组的HR为0.49。在postMONARCH研究中，PIK3CA/AKT1/PTEN突变组与未突变组之间的PFS获益无明显差异，HR分别为0.86（95%CI 0.60-1.23）和0.73（95%CI 0.51-1.06）。需要注意的是，postMONARCH研究中研究者评估的PFS获益和盲态独立评审委员会（BIRC）评估的PFS获益相差较大，研究给出的解释是BIRC数据估计值受信息审查的影响（与研究者事件不一致：abemaciclib治疗组 51%，安慰剂治疗组 38%）。

综上所示，对于CDK4/6i治疗失败患者，阿贝西利跨线再挑战或可作为一种选择，其中一线使用帕博西利者获益相对明显。对于CDK4/6i经治且伴有PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群，靶向AKT信号通路的Capivasertib可带来明显获益。

图3 postMONARCH研究探索性分析结果

在抗体偶联药物（ADC）领域，既往德曲妥珠单抗（T-DXd）的DESTINY-Breast04研究^[8]、 DESTINY-Breast06研究^[9]和戈沙妥珠单抗（SG）的TROPICS-02研究^[10]，以及Dato-DXd的TROPION-Breast01研究^[11]同样纳入了CDK4/6i治疗失败后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，并取得了积极结果。尤其本次ASCO大会公布的LBA DESTINY-Breast06研究^[9]数据给临床带来了更多信心。研究显示，对于既往经至少1线（CDK4/6i联合内分泌治疗6个月内进展或辅助内分泌治疗24个月内进展）或2线内分泌治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，T-DXd对比标准化疗可带来显著获益（PFS：13.2个月 vs 8.1个月；HR=0.63）。因此，当HR+/HER2-乳腺癌患者内分泌治疗进展后，T-DXd不失为一种不错的选择。

精准化、个体化选择，

是CDK4/6i耐药后HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的关键

尽管目前对于CDK4/6i治疗进展后HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗方案，没有标准、统一的答案。但从上述分析中，我们可以发现，精准和个性化治疗选择对于克服CDK4/6i耐药性，提高HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效至关重要。

对于PAM信号通路异常的患者，基于现有临床数据 PAM抑制剂可能是更优的选择，因为它们可以直接靶向异常的PAM信号通路，增强CDK4/6i的效果，从而帮助患者从耐药状态中恢复。基于CAPItello-291研究，2024年3月14日，ASCO在线发表的HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌和靶向治疗推荐意见，将Capivasertib+氟维司群作为晚期≥2线携带PIK3CA/AKT1/PTEN突变乳腺癌患者的治疗策略。不仅如此，今年ESMO BC更新的CAPItello-291研究^[12]显示，Capivasertib可进一步延长第二次无进展生存期（PFS2，14.7个月 vs 12.5个月，HR=0.70）和首次后续化疗时间（TFSC，11个月 vs 6.8个月，HR=0.63，95%CI 0.52-0.75）。这意味着，Capivasertib可以使CDK4/6i耐药患者在更长时间内维持疾病稳定状态，延迟疾病进展，并推迟化疗的开始时间，让患者有更多的时间恢复身体机能，一定程度上减少长期治疗过程中副作用的累积，从而保障患者的生活质量。

对于PAM信号通路没有异常的患者，在既往 CDK4/6i 治疗进展后进行CDK4/6i再挑战可能是部分患者的选择。基于postMONARCH研究可以看到，一线帕博西利进展后患者从二线阿贝西利治疗中的获益较大。然而，鉴于目前相关研究结果并不一致，不同CDK4/6i在再挑战治疗中的疗效可能存在差异，这需要基于患者的具体情况，如前线治疗特征、CDK4/6i治疗史等因素进行个体化评估。

此外，对于PAM信号通路没有异常且CDK4/6i耐药后不再适合内分泌治疗的患者，T-DXd、Dato-DXd、戈沙妥珠单抗等ADC药物是一种可选的治疗方案。

综上所述，针对CDK4/6i耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，治疗策略应根据患者的基因突变状态、前线的治疗药物和治疗反应以及肿瘤的具体特征进行个性化定制。未来的研究需要进一步明确不同治疗策略的适应症，以及如何最优化地将这些策略应用于临床实践。