肿瘤学界“奥斯卡”即全球最大肿瘤学术会议——2024年美国临床肿瘤学年会（ASCO）如期而至，于当地时间5月31日-6月4日在芝加哥盛大召开。ASCO是刷新尿路上皮癌（UC）等各类癌种研究数据的“高光时刻”，从免疫药物到抗体偶联药物（ADC），从单药到联合，从后线到前线，最新研究结果将改写临床实践。随着中国研究者的持续探索，越来越多的中国之声响彻世界舞台。其中，一项关于维迪西妥单抗辅助或挽救性治疗HER2过表达的高危非肌层浸润性膀胱癌（HR-NMIBC）的多中心II期研究入选了本次ASCO大会壁报展示（TPS4625），引发了全球学者广泛关注和讨论。值此契机，医脉通特邀该研究的PI——四川大学华西医院曾浩教授、陈俊儒医师与同道们分享这一研究设计及最新数据，并探讨HR-NMIBC患者的未来治疗策略。

医脉通：膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，NMIBC约占膀胱肿瘤的75%，HR-NMIBC患者预后差，5年疾病进展率高达40%，请您谈谈HR-NMIBC患者目前有哪些常见的治疗策略和未满足的临床需求？

陈俊儒医师：膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，约3/4的膀胱癌患者在初诊时是非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。国内外权威指南均推荐对NMIBC进行危险分层治疗。根据NMIBC复发进展风险和预后的不同，可以将NMIBC分为低危、中危、高危和极高危。高危NMIBC的标准治疗主要包括经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）联合3年的卡介苗（BCG）灌注治疗或直接行根治性膀胱切除术（RC）。针对极高危NMIBC患者，临床上通常优先考虑实施RC手术。对于BCG治疗失败的HR-NMIBC患者，目前的标准治疗也优先推荐RC手术。对于有保留膀胱需求的患者，化疗或免疫可以作为选择方案，但其疗效相对有限。

现阶段，HR-NMIBC存在很多临床治疗困境：第一，HR-NMIBC需要进行长达3年的BCG灌注治疗，治疗周期长；第二，许多患者在接受BCG灌注治疗后会发生不同程度的毒副反应，有的患者甚至无法耐受；第三，目前全球范围内普遍存在BCG短缺的问题；第四，出于对生活质量的考虑，许多患者希望能保留膀胱。因此，临床上迫切需要可以替代BCG或RC手术的辅助/挽救性治疗方案，以满足不同患者的需求。

医脉通：已有多项研究显示膀胱癌患者HER2表达高，并证实了HER2与膀胱癌患者的预后密切相关，您如何看待HER2表达在NMIBC预后评估和治疗格局中的地位？

陈俊儒医师：HER2是由ERBB2基因编码的一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之一，其在多种实体肿瘤中（如膀胱癌、乳腺癌、胃癌）呈高表达。HER2可以通过调控下游的RAS/MEK、PI3K-AKT等信号通路促进肿瘤细胞的增殖、侵袭。多项研究表明，HER2在NMIBC中的表达率较高，其与肿瘤的复发和BCG治疗效果显著相关，是NMIBC患者不良预后的重要因素。

既往RC48-C005/C009研究数据已证实，国产抗HER2-ADC维迪西妥单抗对于HER2过表达的晚期转移性UC具有非常好的疗效和可耐受的安全性。根据我们中心的结果，在NMIBC人群中HER2过表达（IHC 2+/3+）的患者占比约40%。因此，包括维迪西妥单抗在内的靶向HER2的ADC在NMIBC的辅助/挽救性治疗中具有广阔的应用前景。

医脉通：您团队在2024年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系肿瘤分会(ASCO-GU）大会上发表的回顾性分析显示，维迪西妥单抗辅助治疗HER2过表达（IHC 2+/3+）的HR-NMIBC患者展示了卓越的疗效和可控的安全性，请您谈谈维迪西妥单抗在HR-NMIBC患者辅助治疗中的应用潜力和价值。

曾浩教授：在NMIBC人群中，我们医院的数据显示，约40%的患者呈现HER2过表达（IHC 2+/3+）。通过对本中心的标本测序数据以及对癌症基因组图谱（TCGA）数据库的分析，我们进一步发现HER2过表达的NMIBC对以BCG为代表的辅助治疗效果一般，这可能是因为HER2过表达影响了肿瘤免疫微环境。多项研究显示HER2过表达患者在接受靶向HER2 ADC药物和BCG治疗时，其临床获益存在一定差异。因此，我们设想使用维迪西妥单抗替代BCG进行NMIBC术后辅助治疗，无论是局部灌注还是全身治疗，不仅能获得更好的保膀胱效果，而且也能缓解BCG药物短缺的问题。

陈俊儒医师：我们团队在今年ASCO-GU大会上报道的回顾性分析共纳入30例HER2过表达的HR-NMIBC患者。在TURBT术后，11例患者接受了维迪西妥单抗辅助治疗，19例患者接受了BCG辅助治疗。接受维迪西妥单抗和BCG辅助治疗的患者的中位随访时间分别为7.3个月和16.43个月。在接受维迪西妥单抗治疗的患者中，12个月的无复发生存（RFS）率为100%。11例患者中有1例患者在接受14.2个月的维迪西妥单抗辅助治疗后复发。在BCG治疗组，12个月的RFS率为57.6%。Kaplan-Meier分析显示两组之间无统计学显著差异（P=0.22）。安全性分析显示维迪西妥单抗在HR-NMIBC患者中的应用也是安全可耐受的。这表明维迪西妥单抗有望在HR-NMIBC治疗中成为替代BCG的全新选择，未来值得进一步探索它在此类人群中的应用潜力与价值。

医脉通：您团队牵头的维迪西妥单抗辅助或挽救性治疗HER2过表达的HR-NMIBC的多中心II期研究在本次ASCO大会壁报展示（TPS4625），请您谈谈该研究在方案设计上有哪些亮眼之处，目前研究入组情况如何？

曾浩教授：这项多中心、II期临床研究计划入组两个队列：队列A包括52例接受辅助治疗的HER2过表达的HR-NMIBC患者；队列B包括25例BCG灌注失败后接受挽救性治疗的HER2过表达的HR-NMIBC患者。在完成安全性和基线评估后，两个队列均接受6个周期的维迪西妥单抗治疗（120 mg静脉输注，每两周一次），总共治疗12周。截至目前，已入组11例未接受过BCG治疗和6例BCG治疗失败的HR-NMIBC患者，所有接受维迪西妥单抗治疗的HR-NMIBC患者均显示出良好的安全性。

陈俊儒医师：我们团队在今年ASCO大会上报告的是一项多中心的II期研究，旨在评估维迪西妥单抗辅助或挽救性治疗HER2过表达HR-NMIBC的疗效和安全性。既往的临床研究更多关注的是经过化疗、免疫治疗或BCG治疗失败之后的患者，而本研究不仅纳入了BCG治疗失败的患者，还把治疗阶段提前到TURBT术后的辅助治疗。我们希望通过一个短期的，即6个周期的维迪西妥单抗治疗，使患者能达到一个长期的无疾病复发或进展的状态。在投稿截止日期之前，挽救性治疗队列中的3例患者均已达到临床完全缓解。基于这一结果以及Simon两阶段设计，挽救性治疗队列现可进入第二阶段的入组。

医脉通：随着临床研究的深入探索，未来高危NMIBC的治疗将迎来更多的发展，请您谈谈对于高危NMIBC患者未来治疗策略的展望。

曾浩教授：70%~80%的膀胱癌患者初诊为NMIBC，临床仍面临着大量未满足的需求。目前，HR-NMIBC的标准治疗策略主要是给予BCG或丝裂霉素、吉西他滨等化疗药物进行膀胱灌注。由于BCG相较于化疗效果更佳，临床上通常选择BCG灌注治疗。然而在全球范围内不仅存在BCG短缺的问题，而且BCG治疗失败后，5年内约有60%~75%的患者会出现疾病进展。因此，提升局部治疗效果或寻找替代BCG的疗法是当前的研究重点。

对此，我们临床与科研未来应从以下几方面进行探索与改进。首先，尽管化疗药物对于该类人群的疗效一般，但随着新型载药系统的研发如TAR-200等，能够通过特殊方法在膀胱腔内定时释放化疗药物，从而显著提升灌注治疗效果。其次，目前有一些新型治疗药物在BCG灌注治疗失败后起到挽救作用，例如免疫检查点抑制剂、ADC药物和成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）拮抗剂，其中，厄达替尼全身给药以及通过载药系统的局部灌注治疗已取得较好的治疗效果。此外，我们中心还启动了一项对未接受过BCG治疗的HR-NMIBC患者行维迪西妥单抗全身治疗的保膀胱研究，回顾性数据显示出良好的疗效，目前这项前瞻性研究正在进行中。最后，还有一些增强BCG疗效的方法，例如白介素-15激动剂联合BCG治疗，可以使BCG治疗失败的患者重新恢复对BCG的敏感性或特异性。

TPS4625：维迪西妥单抗辅助或挽救性治疗HER2过表达的高危非肌层浸润性膀胱癌：一项多中心II期研究

研究背景：非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）约占新诊断膀胱癌的3/4。根据疾病进展风险，NMIBC分为低危、中危和高危。高危NMIBC的5年疾病进展率高达40%。目前高危NMIBC的标准治疗方法包括经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）联合膀胱内卡介苗（BCG）灌注作为辅助治疗。如BCG灌注治疗失败，标准的治疗方案是根治性手术。多项研究报告NMIBC中20-44%的患者HER2有表达，而HER2过表达（IHC 2+/3+）与膀胱癌的进展和不良预后密切相关。因此HER2可能成为膀胱癌新的治疗靶点。维迪西妥单抗是一种抗体偶联药物，由全人源化的靶向HER2的单抗通过可裂解的连接子与MMAE进行偶联。一项II期临床试验（NCT03507166）的结果表明，维迪西妥单抗在既往化疗失败的HER2过表达的转移性尿路上皮癌患者中展现出了良好的疗效和安全性。本研究旨在评估维迪西妥单抗辅助或挽救性治疗HER2过表达（IHC 2+/3+）的高危NMIBC的疗效和安全性，并探索预测维迪西妥单抗疗效的分子标志物。

研究方法：这项多中心、II期临床试验计划入组两个队列：队列A包括52例接受一线辅助治疗的患者，队列B包括25例BCG灌注失败后接受挽救性治疗的患者，两组患者均为HER2过表达的高危NMIBC。研究采用Simon两阶段设计，第一阶段将纳入19例队列A患者和12例队列B患者。完成安全性和基线评估后，两个队列均接受6个周期的维迪西妥单抗治疗（120 mg静脉输注，每两周一次），总共治疗12周。主要研究终点包括安全性、12个月无复发率（队列A）和3个月临床完全缓解率（队列B）。次要终点包括6个月无复发率（队列A）、缓解持续时间（队列B）、无复发生存期、无进展生存期、总生存期和生活质量（通过eEuroQoL EQ-5D和FACT-BI量表评估）。此外，探索性终点将评估肿瘤组织、血液和尿液中的生物标志物与疗效之间的关系。

编辑：Hitomi