瑞波西利是国内首个获批用于绝经前/围绝经期晚期乳腺癌患者初始治疗的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，自上市起就获得乳腺癌领域广泛关注，并迅速成为激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌患者的主要治疗选择，该药物在乳腺癌领域的进展无疑是肿瘤学界的一大焦点。美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是国际最具权威性的临床肿瘤学会议之一，致力于共享当前国际前沿发现和临床试验成果。据悉，瑞波西利在今年ASCO大会隆重亮相，带来了NATALEE研究N0亚组结果、MONALEESA-3研究ctDNA动态变化与生存获益相关性分析等多项重磅研究的最新结果。值此之际，医脉通诚挚邀请河北医科大学第四医院耿翠芝教授，为我们深入解读这些重要的研究成果，并展望瑞波西利在HR+/HER2-乳腺癌的治疗前景。

获益从晚期推进到早期：瑞波西利是 HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中唯一取得 OS 显著获益的 CDK4/6 抑制剂，多项III期试验证明瑞波西利的显著疗效，其晚期获益已拓展到早期辅助强化治疗。

ΔctDNA的潜力：MONALEESA-3研究提示，ΔctDNA与PFS/OS相关（P＜0.0001），或可作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者疗效评估与监测疾病进展的潜在指标。

关注N0复发风险，实现全人群获益：NATALEE研究纳入的人群几乎覆盖所有需要辅助治疗的HR+/HER2-早期乳腺癌患者，结果提示N0患者复发风险不可忽视。经瑞波西利辅助强化治疗3年，N0亚组复发风险下降达28%(HR 0.723)，与总体人群一致。

医脉通：HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌分型中最常见的一类，CDK4/6抑制剂为其诊疗格局带来了巨大变革。瑞波西利作为国内首款获批用于绝经前/围绝经期晚期乳腺癌患者初始治疗的CDK4/6抑制剂，在HR+/HER2-乳腺癌领域具有里程碑意义。请您结合临床经验谈谈瑞波西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的应用现状？

耿翠芝教授：在乳腺癌领域，HR+/HER2-乳腺癌是占比最高的一种亚型，约占所有人群的70%^[1]。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，目前治疗的主要目的是延长生存，改善患者生活质量。近年来，CDK4/6抑制剂的获批上市及临床应用极大地改变了HR+/HER2-乳腺癌的临床治疗模式，已获得国内外各大权威指南推荐。2024年发布的NCCN乳腺癌临床实践指南（2024. V2）显示^[2]，针对HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）组合是一线治疗方案。

瑞波西利是CDK4/6抑制剂的代表药物之一，既往已开展了多项Ⅲ期研究。MONALEESA-2研究首次报告了CDK4/6抑制剂显示出显著统计学意义的长期总生存期（OS）获益^[3]。瑞波西利+来曲唑相比安慰剂+来曲唑治疗绝经后HR+/HER2–晚期乳腺癌患者中位OS延长超过12个月（63.9个月vs 51.4个月；HR 0.76；95%CI：0.63-0.93，P=0.004），取得显著OS获益。

MONALEESA-7研究是首项完全纳入绝经前/围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究，在意向治疗（ITT）人群中，瑞波西利相比安慰剂一线治疗绝经前/围绝经期人群能够显著延长患者的中位OS（58.7个月 vs 48.0个月），并且在多个亚组中（包括接受NSAI治疗的患者）均观察到较好的OS获益^[4]。

RIGHT Choice研究，聚焦绝经前/围绝经期且具有侵袭性疾病特征（合并内脏转移甚至内脏危象）的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果显示对比传统的联合化疗方案，一线瑞波西利联合治疗亚洲患者显著延长中位无进展生存期（PFS）超1年（25.2个月 vs 11.2 个月；HR 0.48）^[5]，使HR+/HER2-乳腺癌内脏危象患者有可能免除化疗。

以瑞波西利为代表的CDK4/6抑制剂显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗结局，为更多乳腺癌患者带来了新的希望。

医脉通：本次ASCO大会公布了瑞波西利Ⅲ期MONALEESA-3研究的最新分析结果，探索了ctDNA动态变化 (∆ctDNA)与HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生存的相关性。请您对研究结果进行解读，并分享您对该结果的看法？

耿翠芝教授：MONALEESA-3研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，纳入726例绝经后的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，随机接受瑞波西利+氟维司群或安慰剂+氟维司群一线治疗。既往结果显示，瑞波西利+氟维司群一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位OS^[6]（67.6个月 vs 51.8个月；HR 0.67，95%CI：0.50-0.90）和中位PFS^[7]（33.6个月 vs 19.2个月；HR 0.55，95%CI：0.42-0.72）均显著优于安慰剂+氟维司群。

本次ASCO大会报告了MONALEESA-3 研究治疗中ctDNA的变化与PFS、OS和肿瘤大小的相关性，以及ctDNA可检测性与影像学进展的相关性^[8]。与安慰剂+氟维司群相比，瑞波西利+氟维司群的ctDNA水平从C1到C4的降幅更大（P=0.003，图1），并且治疗时 C1至C4的ΔctDNA与PFS/OS相关（P＜0.0001，图2），这表明瑞波西利+氟维司群可能比安慰剂+氟维司群更早有效。

图1：安慰剂+氟维司群治疗组与瑞波西利+氟维司群治疗组从C1到C4的ctDNA水平变化

图2：从C1到C4的ctDNA水平与PFS、OS显著相关（P＜0.0001）

在对C4D1（C4-）清除ctDNA的患者的纵向分析中，ctDNA进展与影像学进展之间的中位间隔时间为8.2个月（IQR，4.5-15.6）。表明检测ΔctDNA可能是一种监测疾病进展的灵敏方法，ΔctDNA可能是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者疗效评估的潜在替代指标。

医脉通：ctDNA水平与肿瘤负荷和治疗效果的变化密切相关，ctDNA的变化在预测治疗效果方面有时甚至优于标准肿瘤标志物。正如MONALEESA-3研究中对ctDNA的分析，显示出了ctDNA的实用性，请您谈谈ctDNA监测在乳腺癌的筛查与治疗中有什么价值？您认为ctDNA是否有可能替代常用的疗效指标？

耿翠芝教授：ctDNA正越来越多地被用作指导临床决策，以实现更好的诊断、监测疾病进展和疾病复发风险等。

在乳腺癌的诊断及分型方面，ctDNA可作为辅助诊断工具。乳腺癌患者相比良性乳腺疾病或健康人群的ctDNA含量增加，并且晚期肿瘤中ctDNA浓度更高^[9]。ctDNA分析还可确定PI3KCA突变状态，辅助判断乳腺癌分型^[10]。在监测疾病进展方面，ctDNA可作为辅助检测手段。PIK3CA等部分热点突变在组织活检中难以发现，但在疾病进展过程中ctDNA能可靠地被发现^[10]。本次大会公布的MONALEESA-3研究最新数据也表明，ctDNA的动态变化可能是一种监测疾病进展的灵敏方法。在监测疾病复发风险方面，ctDNA持续出现可检测突变与早期复发的高风险相关，可及时给出是否出现耐药性或疾病转移的判断，识别复发风险极高的患者^[10]。

尽管治疗后对ctDNA的连续分析能够预测肿瘤的治疗反应，并比标准影像学方法更早发现疾病进展，但在临床实际应用中使用这些数据指导治疗决策的方案尚未确定，因此不建议在临床试验之外将ctDNA分析用于这一情况^[11]。不过，随着诊疗技术的不断发展，我们对乳腺癌的了解也在不断深入，期待未来ctDNA在乳腺癌的应用能更加广泛。

医脉通：瑞波西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌 MONALEESA 系列研究中均取得OS的阳性结果，并且光环映射到早期患者。本次ASCO大会公布了NATALEE研究N0 亚组患者的最新数据，您如何看待这一结果？能否结合该数据与您的实际管理经验，谈谈对于N0伴高危复发风险因素患者的临床治疗管理策略？

耿翠芝教授：NATALEE是一项III期研究，旨在评估瑞波西利联合内分泌治疗对于存在复发风险的HR+/HER2- 早期乳腺癌广泛患者人群的疗效。与阿贝西利的monarchE研究相比，NATALEE研究纳入了更广泛的Ⅱ期和Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者（包括无淋巴结转移），几乎涵盖了所有需要进行辅助治疗的乳腺癌患者（Ⅱ期，T2N0[Grade 2且基因检测高复发风险或Ki67超过20%，Grade3]，Ⅲ期）。2023年SABCS大会披露了NATALEE研究最终无浸润性疾病生存期（iDFS）数据^[12]，与单独内分泌治疗相比，瑞波西利联合内分泌治疗的3年iDFS率显著更优（3年iDFS率：90.7% vs 87.6%，HR 0.749；95%CI：0.628-0.892；P=0.0006），复发风险显著降低25.1%。

本次大会更新报告了N0亚组患者的疗效和安全性^[13]。数据显示N0亚组患者与ITT人群获益一致，与单独内分泌治疗相比，瑞波西利联合内分泌辅助治疗3年，N0患者的疾病复发风险降低27.7%（HR 0.723），远处疾病风险降低29.7%（HR 0.703），远处复发风险降低42%（HR 0.580）；3年iDFS率（93.2% vs 90.6%）、3年无远处疾病生存（DDFS）率（94.3% vs 91.5%）和3年无远处复发生存（DRFS）率（96.3% vs 92.5%）率均更高（图3）。安全性分析显示，N0亚组患者的安全性与ITT人群一致。本次结果支持在复发风险增加的HR+/HER2-早期乳腺癌患者（包括N0患者）中使用瑞波西利。

图3：N0亚组患者的iDFS、DDFS和DRFS

对于HR+/HER2-早期乳腺癌患者而言，不论疾病分期和淋巴结状态如何，短期及长期复发风险始终存在。患者在术后2~3年将面临第一个复发高峰，而在完成5年内分泌辅助治疗之后，超过半数的患者仍面临长期复发风险，并且其复发风险随时间延长递增。NATALEE研究对照组结果（图3）同样提示，即使是N0乳腺癌患者，其复发风险也不容忽视。但在临床决策中，早期患者的复发风险往往被低估，未来临床医生需重视这部分患者的复发风险，给予必要的辅助强化治疗。

总的来说，CDK4/6抑制剂改写了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，随着monarchE、NATALEE等研究结果的不断公布，CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌患者中的应用前景也愈加广阔。NATALEE研究将瑞波西利的获益人群从晚期阶段前移至早期辅助治疗阶段，本次ASCO公布的N0亚组则提示更广泛的Ⅱ期和Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者能够从瑞波西利辅助治疗中获益。未来，随着诊疗技术的不断进步以及CDK4/6抑制剂在乳腺癌领域的深入探索，我们期待乳腺癌获益人群能够进一步扩大，整体治疗效果能够进一步提升!