弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种具有高度异质性的来源于成熟B细胞的侵袭性肿瘤，是最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型¹。30%-35%的DLBCL患者表达MYC蛋白，20%-35%同时表达BCL2蛋白，但多数不携带MYC/BCL2异常，被称作“双表达（DE）淋巴瘤”²。与非DE人群相比，DE淋巴瘤患者预后结局较差。

近年来，新型靶向药物不断涌现，例如以西达本胺为代表的表观遗传药物，为DE-DLBCL患者带来了新希望。西达本胺联合方案治疗DE-DLBCL的DEB研究作为全球首个以初治、双表达DLBCL为适应症的关键III期临床研究，其期中分析结果荣膺2024 ASCO LBA并已于北京时间6月2日正式公布，值此之际，医脉通特邀两位DEB研究分中心PI空军军医大学西京医院梁蓉教授和华中科技大学同济医学院附属协和医院张利玲教授解读DEB研究结果，共探西达本胺联合R-CHOP方案疗效与安全性。

DE-DLBCL：R-CHOP方案治疗疗效仍无法满足预期

医脉通：MYC/BCL2双表达已被证明是DLBCL预后不良的独立危险因素，能否请您结合相关研究和临床实践，谈谈当前DE-DLBCL的治疗现状如何？

梁蓉教授：对于DLBCL的治疗应根据患者年龄，IPI评分及剂量增加方案的可行性进行分层治疗³。R-CHOP目前仍是DLBCL的标准治疗方案，但是，我们也注意到了DE-DLBCL患者接受R-CHOP方案治疗后5年PFS率和OS率仅为32%和36%⁴，预后较非DE-DLBCL患者显著较差。

对于DLBCL治疗的探索从未停止，既往多项试验表明⁵，在R-CHOP方案的基础上，进一步优化用药或增加不同作用机制的药物，或可改善患者生存。基于此，R-DA-EPOCH、R-CHOP+BTKi和Pola-R-CHP等方案相继涌现，以期为DLBCL治疗带来更有效缓解。但针对DE-DLBCL治疗，当前除DEB研究外，暂未有其他III期确证性临床研究数据。DLBCL作为一种可治愈性肿瘤，其治疗目标是持久的完全缓解以期根治¹。因此，如何通过联合化疗提高患者的深度缓解，延长DE-DLBCL的生存是一直以来是临床工作者探究的热点，多项转化医学研究及临床研究均在如火如荼的开展中。西达本胺作为我国自主研发的首个口服的亚型选择性HDACi，于近期获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗初治MYC/BCL2表达阳性DLBCL，有望切实为此类患者带来生存获益。

DEB研究：首个CRR显著获益的R-CHOP+X III期研究

医脉通：2024 ASCO LBA披露了DEB研究期中分析结果，中国专家携原研药物站在国际舞台上发出了学术之声。基于前期多项西达本胺的基础和临床研究探索结果，DEB研究秉持着“专精、高标、严谨”的研究设计理念全面开展，张利玲教授您是参与DEB研究的PI之一，请您简要介绍一下该研究的纳入人群情况与研究设计。

张利玲教授：DEB研究⁶是全球首个针对双表达DLBCL患者的III期随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，全国45家临床中心423例符合资格的IPI评分≥2的初治MYC和BCL2双表达的DLBCL患者，以1:1随机接受西达本胺联合R-CHOP方案（试验组，n=211）和安慰剂联合R-CHOP方案（对照组，n=212），其中试验组和对照组分别有80.6%和77.8%患者完成6个周期联合治疗；共246例患者（试验组，n=135，对照组，n=111）完成联合治疗且获得完全缓解（CR）后接受单药维持治疗，两组药物中位暴露持续时间均为8个周期。研究的主要终点设置为无事件生存期（EFS），关键次要终点为完全缓解率（CRR）。

在纳入人群方面，各研究中心病理结果显示，完全符合双表达（MYC≥40%，BCL2 ≥50%，且不伴MYC和BCL2和/或BCL6基因的重排）患者为409例（96.7%），11例（2.6%）为双打击/三打击患者。

医脉通：临床对于创新肿瘤药物的关注首先聚焦于其疗效结果，梁蓉教授您作为DEB研究的分中心PI，能否请您谈谈在DEB研究中，HDACi西达本胺联合方案的具体疗效如何？

梁蓉教授：DEB研究的期中分析数据6显示，对于主要疗效终点EFS，中位随访13.9个月，西达本胺联合方案的24个月EFS率显著高于对照组，分别为58.9%和46.2%，疾病进展等事件风险降低32%，显示出明确的获益趋势；

关键次要终点联合治疗结束时的CRR，试验组和安慰剂组分别为73.0%（95% CI，66.6-78.5）和61.8%（95% CI，55.1-68.1）。调整后的两组CRR差值为11.1%（P=0.014）。

医脉通：DEB研究成为治疗初治DLBCL领域内首个且唯一CRR取得显著获益的R-CHOP+X III期研究，CDE同意以CRR作为附条件批准的支持依据，您觉得是基于何种考量？您认为CR获益对于初治DE-DLBCL的重要价值又是什么？

张利玲教授：初治DLBCL的治疗，在临床条件允许的情况下，应尽可能以治愈为目的。因此，提高CR率是初治DLBCL患者治疗的首要目标，对于初治DE-DLBCL患者，及早达到CR才更有可能达到临床治愈。DEB研究的目标是希望仅通过西达本胺单药的加入，提升现有临床标准方案的治愈率，为更多DE-DLBCL患者带来治愈的希望。CDE同意CRR作为附条件批准的支持依据也是对研究关键次要终点指标CRR对于DLBCL治疗重要性的认可。

CR获益对于治疗初治DE-DLBCL的重要价值在于，其不仅显著提高了患者的CR率，从而增加了治愈的可能性，此外，还通过延长EFS，进一步改善了患者的长期预后。其对于初治DE-DLBCL患者而言，意味着更高的生存质量和更长的生存时间，显著提升了治疗效果和患者的生活质量，降低了疾病复发/进展的风险。

医脉通：DEB研究期中数据截止至2023年1月， EFS目前已有显著优势，但PFS和OS尚不成熟，能否请您谈谈EFS24对临床的指导意义如何？

梁蓉教授：EFS是指从随机开始，至出现疾病进展、CR后复发、任何原因的死亡或联合治疗结束后针对残留病灶开始的新的治疗（包括试验期间针对病灶进行的转换治疗）的时间长度。EFS24是指24个月患者无事件生存时间，是初治DLBCL的重要临床终点。EFS24目前被认为是DLBCL患者预后强有力的指标之一，已有大样本数据分析研究表明，达到EFS24的初治DLBCL患者其OS与年龄和性别匹配的一般人群相当⁷。因此，EFS24可帮助临床更好评估患者的预后，从而为患者提供更为精准化个体化的治疗策略。

医脉通：药物安全性是影响患者治疗进程及生活质量的重要因素，您能否向大家简单介绍一下西达本胺联合方案治疗DE-DLBCL患者的不良反应发生情况？

张利玲教授：在西达本胺联合方案治疗的安全性方面，DEB研究6显示，西达本胺联合和维持治疗的不良事件（AE）情况均可控可管理，AE类型与西达本胺单药和R-CHOP历史安全性数据大致相同，主要为血液学AE，未发现新的安全性信号。对于联合治疗AE及剂量调整方案，大家也非常关心减化疗不减西达本胺是否会影响治疗疗效，试验中西达本胺联合R-CHOP（CR-CHOP）组减量化疗的患者为40% ，R-CHOP组减量化疗患者也有25%, 但试验结果仍是CR-CHOP方案患者获益显著，表明减量化疗不影响整体人群获益。试验组与对照组完成六周期治疗的比例为CR-CHOP 80.6% vs R-CHOP 77.8%，表明减量并未影响患者完成诱导化疗。

另外我们看到，虽然试验组的≥3级血液学AE发生率较对照组有一定程度的升高，主要表现为白细胞、血小板和中性粒细胞计数降低；两组在非血液学AE方面均未观察到显著的心脏毒性、肝毒性或肾毒性。大多数患者通过对症处理、暂停或降低用药剂量等措施可耐受并完成计划的治疗周期。两组完成6周期联合治疗的比例相似。

未来已来：西达本胺联合应用前景可期

医脉通：您认为西达本胺未来在DE-DLBCL还有可能迎来哪些突破与发展机遇？

梁蓉教授：最近的一项研究⁸报道了DE-DLBCL具有显著的分子异质性和复杂的肿瘤微环境（TME），是导致对R-CHOP治疗耐药的主要原因。研究通过对157例DEL患者的RNA测序数据进行无监督聚类分析，确定了三种DEL亚型（C1、C2和C3），不同亚型显示出独特的基因突变和信号通路特征，如C1亚型中的T细胞受体（TCR）通路上调、KMT2D突变以及TME失调，C2和C3亚型中的B细胞受体（BCR）通路上调和CD79B突变。

进一步的研究表明，西达本胺联合阿霉素治疗能够显著降低 C1 亚型中的免疫细胞耗竭和M2亚型巨噬细胞浸润，并且在KMT2D突变细胞中观察到染色质可及性的上调。C2、C3组存在不同的转录因子激活，它们分别调控C2、C3组BCR通路中不同的靶基因，且都在西达本胺+阿霉素治疗后显著下调。

在未来的临床探索中，以西达本胺联合化疗为基础，加入免疫检查点抑制剂、抗体偶联药物（ADC）和布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂等药物，为进一步提高DEL患者获益提供了新的思路。同时，西达本胺正在探索与其他化疗方案联合在多种血液肿瘤亚型例如淋巴瘤、骨髓瘤和白血病的前线和联合应用。西达本胺与阿扎胞苷+CHOP联合方案用于初治T细胞淋巴瘤也在临床试验中获得了较高缓解率，值得进一步探索；西达本胺联合靶向药物例如XPO1抑制剂、BCL2抑制剂治疗急性髓系白血病的多项研究也在2024年EHA年会中公布相关疗效结果，为白血病患者带来了新希望。相信随着西达本胺在已获批疾病领域的临床应用拓展与其他血液肿瘤领域研究的不断深入，将助力更多血液肿瘤患者获得深缓解和长生存。

小结

作为我国首次对外专利授权，进行全球同步开发的国家1类原创新药，西达本胺联合R-CHOP方案治疗DE-DLBCL的DEB研究取得了令人鼓舞的结果，可显著提高患者CRR，并在EFS方面凸显明确获益趋势。基于上述结果，NMPA正式批准西达本胺联合R-CHOP用于MYC和BCL2表达阳性的既往未经治疗的DLBCL患者，即将改变此类患者临床治疗实践。

专家简介

梁蓉 教授

空军军医大学西京医院

教授/主任医师、博士/硕士研究生导师

大内科主任、住培内科专业基地主任

淋巴瘤全程管理项目主任和MDT负责人

学术任职：CSCO抗淋巴瘤/白血病联盟委员、中国女医师协会血液专业委员会常委、CACA血液肿瘤专委会淋巴瘤学组委员、中国T细胞淋巴瘤工作组副组长、中国霍奇金淋巴瘤工作组副组长、中国滤泡性淋巴瘤工作组委员等；中国老年保健会淋巴瘤专业委员会常委；省抗癌协会肿瘤康复专委会主任委员、白血病专业委员会副主任委员、淋巴瘤专业和造血干细胞移植专业常委等

美国MD 安德森癌症中心淋巴瘤/骨髓瘤中心访问学者

主要研究方向为淋巴造血系统肿瘤的基础与临床

负责国家自然基金4项、省部级课题4项，主笔申请Clinical Trial研究，获军队一等奖和省部级科技进步奖3项，发表SCI论文30余篇

张利玲 教授

医学博士、教授、主任医师、博士生导师

华中科技大学附属协和医院肿瘤中心淋巴瘤科主任

湖北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委

中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学学组委员

中国女医师协会血液淋巴专业委员会委员

湖北省抗癌协会转化医学专业委员会副主任委员

湖北省免疫学会肿瘤生物治疗专委会副主任委员