肺癌是全球最常见的癌症，根据世界卫生组织最新统计数据，全球每年新增肺癌病例高达250万例，死亡人数达到180万，肺癌已成为人类健康的“头号杀手”¹。在所有肺癌患者中，非小细胞肺癌（NSCLC）占了80%-85%²。间变性淋巴瘤激酶（ALK）是一种特定的NSCLC驱动基因，近年来ALK-酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）的研究进展迅速。然而，要实现ALK阳性NSCLC患者生存期延长和生活质量的双重提升，需要综合考虑多个方面的因素。为此，医脉通特邀江苏省肿瘤医院肿瘤内科主任医师史美祺教授和江南大学附属医院肿瘤内科主任医师蔡东焱教授对此进行了详细解答。

百花齐放

ALK-TKI推动晚肺患者进入慢病时代

2007年，日本科学家首次证实ALK融合基因是NSCLC的驱动基因³。随后，华裔女科学家崔景荣（Jean Cui）开发了第一代针对ALK靶点的药物——克唑替尼，就此开启了对癌细胞的精准打击⁴。然而，由于克唑替尼的血脑屏障通过率较低，多数患者在治疗复发后会出现脑转移⁵。为了克服这些不足，第二代ALK-TKI应运而生。史美祺教授指出，其中代表药物阿来替尼不仅可通过抑制ALK酪氨酸激酶活性而阻断下游信号通路的激活、诱导肿瘤细胞死亡，还具有良好中枢神经系统渗透性，且可有效克服部分克唑替尼耐药相关的ALK突变⁶。二代ALK-TKI的出现，极大地提升了ALK阳性晚期NSCLC患者的生存期。

以ALEX研究、ALESIA研究为代表的多项Ⅲ期随机对照研究（RCT）先后证明，二代ALK-TKI可显著提升患者无进展生存（PFS）获益，甚至是总生存（OS）获益7,8。阿来替尼是目前唯一对比克唑替尼在5年OS率方面有明确获益趋势的ALK-TKI（66.4% vs 56%）⁸。

图1 ALESIA研究总体人群OS

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，洛拉替尼作为第三代ALK-TKI药物，一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者中位PFS超过60个月，患者5年无进展生存率达60%⁹。随着ALK阳性NSCLC的诊疗步入新的阶段，临床中的药物选择受到疗效、安全性、可及性和经济负担等多个因素的共同影响，随着肺癌患者进入慢性病时代，对治疗的要求也在不断提高。

脱颖而出

阿来替尼疗效与安全并存

成为一线治疗优选药物

ALK阳性晚期NSCLC患者管理已经进入了慢病时代。然而，ALK基因融合发病偏年轻，平均年龄为52岁¹⁰。蔡东焱教授指出，对于以年轻患者居多的ALK阳性晚期肺癌，治疗的安全性要求更高，尤其需要维持患者正常的家庭生活、工作、社交和情绪稳定等方面的生活质量。因此，药物不仅需要高效，还需要具备更优秀的安全性。

一项比较洛拉替尼和阿来替尼疗效和安全性的网状Meta分析显示，两者的总体人群PFS没有显著差异（HR：0.742，95%CI：0.466~1.180），但阿来替尼的安全性显著优于洛拉替尼（RR：1.918，95%CI：1.486-2.475）¹¹。

图2 ALK-TKI总体人群中PFS比较

图3 ALK-TKI初治NSCLC患者G3-AEs比较

阿来替尼在具有更长的治疗持续时间的前提下，安全性也更好，是目前唯一在III期临床研究中≥3级不良事件的发生率较克唑替尼更低（48.0% vs 54.8%）的ALK-TKI⁸。

此外，阿来替尼在改善患者生活质量方面也表现出色。ALESIA研究显示，阿来替尼对比克唑替尼可以延长至肺癌症状恶化(HR 0.67 [95% CI 0.38–1.18])和至生活质量恶化时间 (HR 0.48 [95% CI 0.23–1.04])¹²。另一项比较洛拉替尼和阿来替尼对患者生活质量的影响的网状Meta分析显示，阿来替尼在患者报告结局（PRO）表现优异，FP模型（P=0.5）显示，阿来替尼比洛拉替尼治疗更有优势¹³。另外，通过对一、二、三代ALK-TKI（共6款药物）进行安全性、有效性、经济性、适用性、可及性和创新性六大维度的定量和定性综合评价，研究结果显示，阿来替尼在各个维度上都展现出更出色的表现，进一步验证了其是一种值得信赖的药物¹⁴。阿来替尼为ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗提供了良好的好的药物选择。

史美祺教授表示，在保证总生存期的情况下，一线治疗不仅需要提供高质量的生存，还要确保后续治疗有有效的药物选择。对于寡进展或CNS进展型患者，可继续采用原ALK-TKI联合局部治疗进行控制；而对于经第二代ALK-TKI治疗后发生广泛进展的ALK阳性NSCLC患者，续贯第三代ALK-TKI或采用阿来替尼联合其他治疗方式的进展后治疗（TBP）模式均是行之有效的解决方案。相关研究显示，以阿来替尼为基础的“2+X”、TBP模式已使ALK阳性晚期NSCLC患者实现高质量、长时间生存成为可能^15,16。

行而不辍

阿来替尼推动ALK阳性肺癌治疗关口前移

基于阿来替尼在晚期肺癌领域取得的显著成就，临床研究者开始将目光逐渐转向早期肺癌领域。蔡东焱教授表示，ALINA研究是一项国际多中心、开放标签、随机、III期临床试验，旨在探索阿来替尼对比含铂化疗辅助治疗早期ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，在II-IIIA期人群中，阿来替尼组较化疗组中位无病生存期（DFS）显著升高（HR 0.24；95%CI 0.13-0.45；P＜0.0001）；在ITT人群中，同样观察到阿来替尼组DFS显著获益（HR 0.24；95%CI 0.13-0.43；P＜0.0001），阿来替尼辅助治疗可降低患者76%的复发或死亡风险¹⁷。

图4 ALINA研究 II-IIIA期患者DFS K-M曲线

图5 ALINA研究 ITT人群（IB-IIIA期患者）DFS K-M曲线

随着ALINA研究的成功，阿来替尼也成功为ALK阳性早期NSCLC的精准治疗开启了新的局面。2024年ASCO年会公布了ALINA研究中与患者健康相关生活质量（HRQoL）有关的结果。研究发现，阿来替尼在治疗第12周时改善了患者在大多数领域的HRQoL，并且在所有8个领域（身体和心理）的HRQoL在第96周时仍然保持稳定¹⁸。这些数据与ALINA的DFS获益相结合，进一步支持了阿来替尼作为可切除ALK阳性早期NSCLC患者的辅助治疗方案的有效性，有助于患者更好地实现治愈并回归正常生活。另外，阿来替尼在ALK阳性NSCLC领域的应用也不仅仅局限于辅助治疗，有关阿来替尼用于II/III期可切除NSCLC新辅助治疗的NAUTIKA1研究，显示了阿来替尼在早期ALK阳性NSCLC患者新辅助治疗中的疗效与安全性。研究中IB-IIIA（部分IIIB）期患者接受阿来替尼新辅助治疗的MPR率达到66.7%，pCR率达到33.3%，2例患者成功通过新辅助治疗实现降期¹⁹。此外，阿来替尼在不可切除的ALK阳性NSCLC患者的新辅助治疗领域也进行了探索²⁰。

总结

近年来，以阿来替尼为代表的ALK-TKI在肺癌领域取得了突破，实现了对ALK阳性早期和晚期肺癌的全程治疗，展现了“钻石靶点”的疗效。未来，阿来替尼将继续助力患者延缓疾病进展，促进肺癌向慢性病转化，助力患者实现实现生命长度与生活质量的双赢！