移植物抗宿主病（GVHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）术后的主要并发症。接受allo-HSCT的患者中，35%-70%患者可能发生慢性GVHD（cGVHD）¹。cGVHD发生机制复杂，临床表现多样，可累及全身任何一个或多个器官，包括皮肤、毛发、指甲、口腔、肝脏、眼睛、胃肠道、生殖器、关节筋膜或骨关节等。此外，cGVHD个体差异大，病程迁延持久，如不规范诊治，轻则影响患者生活质量，重则影响远期生存²。目前，激素仍是cGVHD的一线治疗药物，但约30%-70%的cGVHD患者会发展为激素难治性（SR）cGVHD³。

近日，芦可替尼经国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的≥12岁cGVHD患者。医脉通特邀陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）张曦教授谈谈目前cGVHD患者的生存现状以及芦可替尼在改善患者生活质量方面的应用前景。

cGVHD患者生活质量受损，减轻疾病负担迫在眉睫

Allo-HSCT可显著改善患者的早期死亡率，在恶性和非恶性血液疾病中的应用逐年增加，但中重度cGVHD仍为临床上广泛应用allo-HSCT的主要限制因素。cGVHD通常会累及患者多个器官或身体部位，比如累及皮肤，可能导致色素沉着、增厚或剥落，还会引起瘙痒，干扰正常睡眠，甚至可能引发皮肤破溃，不仅给患者带来身体上的困扰，也会造成心理上的巨大压力；比如累及胃肠道，严重者会出现吞咽困难、反复腹泻甚至便血等症状，大大降低了患者的生活质量。在cGVHD患者的管理中，患者报告结局（PRO）具有越来越重要的临床意义。PRO为直接来自患者报告的自身健康状况、功能状态及治疗感受等方面的信息⁴，从患者角度反映了对健康的主观认知⁵。患者报告的生活质量与cGVHD的严重度密切相关，患有皮肤、胃肠道和肺部cGVHD的人群，可能会产生更差的身心结果⁶。因此，控制症状和改善生活质量均为cGVHD患者的治疗目标之一。

然而，在临床实践中，较少使用患者报告结果评估（PROM）工具来常规评估患者的观点^7,8。目前，常用的PROM工具包括SF-36问卷调查、李氏量表（LSS）等。基于此，张曦教授团队开展了一项横断面研究⁹，采用症状评估量表（LSS量表）和生活质量评估量表（SF-36、EQ-5D-5L）分析了140例cGVHD患者的PRO数据。研究显示，LSS症状负荷评估中，症状负担由重到轻依次为（均值[中位数；范围]）眼睛（20.48[23.75;0-100]）、心理（16.13[17;0-83.33]）、口腔（13.66[20.55;0-100]）。SF-36生活质量评估中，生活质量由差到好依次为（均值±标准差）RP（36.07±11.13）、SF（36.1±10.68）、RE（38.36±11.88）。所有亚项得分从轻度GVHD到重度GVHD均依次降低，且轻、重度患者间各项差异具有统计学意义（p＜0.05）。EQ-5D-5L生活质量评估中，患者的效用指数均值为0.764±0.173，低于我国一般人口常模（1.000）。整体而言，cGvHD患者（包括轻度）眼睛、心理和口腔症状负担重，生活质量较正常人群受损。并且，cGVHD越重，患者的症状负担越大，生活质量越差。其中，总体症状负荷、眼睛严重程度和口腔症状负荷是影响生活质量的重要因素，故推荐LSS量表作为患者整体症状负担的评估工具，但具体症状及具体领域的生活质量评估仍有待进一步优化。因此，对于cGVHD患者，临床上应重视PRO，并考虑应用PROM工具促进患者的更好护理，为cGVHD临床实践和研究带来更多益处。

*RP：生理职能、SF：社会功能、RE：情感职能

提升cGVHD患者生活质量，REACH3研究芦可替尼优势尽显

REACH3是一项随机、开放标签、多中心III期研究¹⁰，纳入了329例≥12岁既往接受过allo-HSCT且伴有中/重度糖皮质激素难治性或依赖性cGVHD患者。该研究的主要终点为第24周患者的总体缓解率（ORR），两个关键性次要终点为第24周患者的无失败生存期（FFS）和改良的LSS（mLSS）缓解率（该评分以0-100分衡量cGVHD患者的症状，分数越高，表明患者症状越严重）。

研究显示，第24周，芦可替尼组患者的ORR高于对照组，并且芦可替尼组患者的FFS更长（P＜0.001；图1，2）。芦可替尼组患者的最佳ORR为76.4%（图3）。两组均未观察到新的安全事件。cGVHD临床研究还需关注各靶器官的缓解，本次研究评估了芦可替尼对于各靶器官的ORR结果，其中，皮肤、肺部、肝脏及眼睛等受累部位的缓解优势尤为突出。

图1 第24周两组ORR

图2 两组FFS

图3 两组最佳ORR

此外，该研究提示芦可替尼在改善患者生活质量，减轻患者症状方面也展现出良好的效果。第24周，芦可替尼组mLSS缓解率高于对照组（24.2% vs. 11.0%；P=0.001；图4）。根据cGVHD患者特有的mLSS结果，接受芦可替尼治疗的患者疾病症状减轻程度更大。72.6%接受芦可替尼治疗的患者无症状（28.6%）或仅有轻微症状（44%）。由此可见，芦可替尼在改善cGVHD患者生活质量方面也具有一定优势。

图4 第24周两组mLSS缓解率

整体而言，REACH3研究显示，芦可替尼不仅能够提高SR-cGVHD患者的ORR、延长FFS，还能缓解患者疾病症状，提高生活质量。该研究结果亦证明，芦可替尼的疗效优于常规二线治疗方案，是SR-cGVHD患者有效且安全的治疗选择。

专家点评

张曦教授：GVHD发病率高，累及范围广，病情迁延不愈，严重影响了患者的生活质量，甚至危及生命¹¹。近年来，各类新型药物层出不穷，GVHD患者的疗效有所提升，但临床实践中，除疗效外，还需兼顾患者的生活质量。cGVHD作为一种长期且影响广泛的疾病，经常导致皮肤硬化、关节功能障碍、消化系统问题等一系列症状，严重影响患者的日常生活和心理健康。因此，根据PRO数据评估cGVHD患者的症状负荷，对于改善生活质量十分关键。

我中心开展的一项横断面研究9采用PROM工具如分析并评估了cGVHD患者的PRO数据。研究发现，总体症状负荷、眼睛受累程度分别显著影响患者躯体、心理生活质量，口腔相关症状负荷、关节/筋膜严重程度等显著影响患者健康效应指数。这项研究首次展示了我国cGVHD患者生活质量的详细数据，并推荐LSS量表作为患者症状负荷的评估工具。未来，cGVHD患者的临床治疗策略不仅要追求疗效指标的改善，还要致力于减轻患者痛苦，恢复或维持其身体功能，使患者尽可能拥有更高的生活质量。

芦可替尼作为一种选择性JAK（JAK1/JAK2）抑制剂，是目前国内唯一获批急/慢性SR-GVHD适应症的药物。REACH3研究结果显示，芦可替尼可改善SR-cGVHD患者的生活质量，并提高患者的总体缓解率、FFS和症状缓解率。本次芦可替尼新适应症的获批对于cGVHD患者治疗方案的选择至关重要，期待未来芦可替尼能够为cGVHD患者带来更多临床获益，改善更多患者的生活质量。

专家简介

张曦 教授

主任医师、教授，博士（后）导师

长江学者特聘教授

陆军军医大学新桥医院血液病医学中心主任

中国人民解放军血液病中心主任

中华医学会血液学分会常务委员、造血干细胞应用学组副组长

中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员

中国医师协会血液科医师分会常务委员

中国血液病专科联盟副理事长

中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员

Blood & Genomics杂志主编

主持国家、省部级课题46项；SCI论文130篇；主编/副主编5部

第一完成人获国家科技进步二等奖1项，中华医学科技一等奖和重庆市科技进步一等奖3项

执笔行业指南10项，参编30项；获国家发明专利45项

获中国肿瘤青年科学家奖、陆军优秀科技人员标兵

重庆市首席专家工作室和重庆市创新群体领衔专家

重庆市首席医学专家、重庆市科技创新领军人才

天府学者特聘专家、全军拔尖人才、首批陆军科技英才

The Lancet，JCO、Blood、JHO，Leukemia，Lancet Haematology，Science Bulletin、CMJ等杂志编委和审稿专家