原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，其主要发病机制是血小板自身抗原免疫耐受性丢失，导致体液和细胞免疫异常活化，共同介导血小板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足，使血小板数量大幅减少¹。而血小板减少会导致人体的凝血功能下降，增加出血风险。因此，迅速提升血小板计数至安全水平、减少出血风险，成为了临床医生关注的重点。近年来，促血小板生成药物广泛应用于各种原因引起的血小板减少症，可有效降低患者的出血风险、减少血小板输注等，在一定程度上丰富了ITP患者的治疗选择。本期【声凝奇境】栏目特邀南方医科大学南方医院孙竞教授就ITP患者的治疗需求以及促血小板生成药物的关键III期研究数据进行解读，精华内容整理如下。

快速升板，减少出血——从需求出发，破解ITP治疗难题

ITP以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点，临床表现多样，包括无症状血小板减少、皮肤黏膜出血、严重内脏出血、致命性颅内出血等¹。一项横断面研究纳入了302例不同血小板计数的ITP患者，其中，38.4%的患者血小板计数<10×109/L，61.6%患者血小板计数<30×10⁹/L。值得注意的是，当患者血小板计数＜10×10⁹/L时，出血发生率高达94.8%（110/116）²。在另一项分析ITP出血危险因素的日本研究中，纳入了19,415例新诊断ITP成人患者，结果显示，血小板计数<10×10⁹/L是颅内出血的危险因素之一³。而ITP患者颅内出血通常与不良预后有关，死亡率为24%~31%⁴。由此可见，当患者血小板计数＜10×10⁹/L时，应快速提升血小板计数至安全水平。

上述结论获得了权威指南的推荐。《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020版）》中提到，当ITP患者发生危及生命的出血（如颅内出血）或需要急症手术时，需进行紧急治疗，应迅速提升血小板计数至安全水平¹。如果应用糖皮质激素的ITP患者出现危及生命的出血，且对静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和血小板输注没有显著反应时，国外共识推荐应用血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）⁵。除指南、共识外，多位领域内的专家也提出了自己的看法。山东大学齐鲁医院侯明教授指出⁶：“对于发生危及生命的出血或需要急症手术的患者，通常需要联合治疗以快速提升血小板计数。特别针对难治性ITP患者的紧急出血，TPO-RA可以以相对更积极的剂量同时给药。”上海中医药大学附属市中医医院胡琦教授谈到⁷：“ITP患者出现重症（即血小板计数＜10×10⁹/L并伴有严重出血或出血倾向）或需要进行急症手术时，应启动紧急治疗，包括应用促血小板生成药物等。”此外，国内外指南也均以维持血小板计数稳定、减少出血等作为ITP患者的主要治疗目标。综上所述，这些权威推荐不仅凸显了迅速提升ITP患者血小板计数的紧迫性，还彰显了促血小板生成药物如TPO-RA在ITP升板方面的重要性。

洞悉机制，探索循证——用数据说话，解读罗普司亭疗效实证

TPO-RA在提升ITP患者血小板计数方面发挥着关键作用。以罗普司亭为例，作为一种长效TPO-RA，罗普司亭可模拟天然TPO作用于天然结合位点⁸，并激活更多下游通路，如STAT3通路，从而进一步促进巨核细胞的增殖、分化与成熟。故相较于其他小分子药物，罗普司亭提升血小板计数的作用可能更强。

在ITP治疗领域，罗普司亭的相关临床研究众多。其中两项来自欧美的随机、对照、双盲III期临床研究评估了罗普司亭在脾切除和非脾切除ITP患者中的长期应用的效果，包括疗效、安全性以及维持治疗的最佳剂量。这两项研究共纳入了35个机构的63例脾切除和62例非脾切除ITP患者，这些患者以2∶1的比例随机接受罗普司亭或安慰剂持续治疗24周。罗普司亭的起始剂量为1μg/kg，目标血小板计数为50~200×10⁹/L。结果显示，非脾切除患者和脾切除患者维持目标血小板计数所需罗普司亭的中位剂量分别为2µg/kg和3µg/kg。且无论患者是否行脾切除术，罗普司亭组的血小板总反应率和持续反应率均显著优于安慰剂组，血小板总反应率为83.1％（P＜0.0001）。罗普司亭给药1周后，25%的脾切除和非脾切除患者达到目标血小板计数（≥50×10⁹/L)，给药2-3周后，该比例上升至50%。此外，接受罗普司亭治疗的患者达到目标血小板计数（≥50×10⁹/L）的周数也显著优于安慰剂组（13.8周 vs. 0.8周，P＜0.0001）⁹。

另一项来自日本的随机、对照、双盲III期研究则评估了罗普司亭在慢性ITP患者中的安全性和疗效。该研究纳入了日本11个研究中心的34例ITP患者，这些患者被随机分配至罗普司亭组（n=22）或安慰剂组（n=12）。罗普司亭的起始剂量为3μg/kg，目标血小板计数同样为50~200×10⁹/L。结果显示，罗普司亭给药后1周即观察到血小板反应（≥50×10⁹/L），且血小板反应率在整个治疗期间均保持稳定。无论患者是否行脾切除术或合并其他ITP治疗，罗普司亭组在12周治疗期间的剂量均保持稳定，而安慰剂组则需要逐步增加剂量。罗普司亭给药1周内患者的平均血小板计数＞50×10⁹/L，高于安慰剂组，且血小板计数较基线增加1倍的患者比例高达95.5%，而安慰剂组仅8.3%。此外，对于该研究的主要终点（血小板计数≥50×109/L的周数）和次要终点（血小板计数为50~200×10⁹/L的周数），罗普司亭组均显著优于安慰剂组（p＜0.0001）¹⁰。

总结

最后，孙竞教授总结到，ITP是常见的出血性疾病之一，以孤立性血小板计数减少为主要特征，近四成ITP患者血小板计数不足10×10⁹/L。而血小板计数低于10×10⁹/L易引发颅内出血，导致患者预后不良。鉴于此，国内外权威指南与临床专家一致建议，当ITP患者血小板计数＜10×10⁹/L时，应快速提升血小板计数至安全水平。同时，国内外指南均将维持血小板计数稳定、减少出血等作为ITP患者的主要治疗目标。面对ITP患者快速升板的迫切需求，长效TPO-RA罗普司亭展现出了良好的疗效与安全性，其在提升血小板计数方面的高效性也通过多项临床研究得以验证。展望未来，相信随着更多循证医学证据的出现和积累，罗普司亭有望在ITP治疗领域得到更广泛地应用，为我国ITP患者带来新的治疗变革。

孙竞 教授

南方医科大学南方医院血液科教授，主任医师

中华造血干细胞移植库专家委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤分会移植与细胞治疗学组委员

中华医学会罕见病分会委员

中华医学会血液学分会止血血栓学组委员

广东省药学会罕见病专委会主委

广东省医师协会血液科分会副主委/出凝血学组组长

广东省医学会血液学分会常委/出凝血学组组长

广州抗癌协会血液肿瘤分会主委