前言：近日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准特瑞普利单抗注射液（拓益）联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的一线治疗适应证，为晚期TNBC患者带来了新的治疗希望。基于此，医脉通特别邀请到浙江省肿瘤医院王晓稼教授接受采访，结合晚期TNBC患者未满足的治疗需求，探讨特瑞普利单抗获批对于晚期TNBC全程管理的重要意义。

医脉通：TNBC作为一种高度侵袭性的乳腺癌亚型，目前仍旧是所有乳腺癌亚型中预后最差的。请您分享下我国晚期TNBC的治疗现状，您认为目前患者还存在哪些未满足的临床需求或治疗挑战？

王晓稼教授：

TNBC在所有亚型乳腺癌中占比不高，约为15-20%，由于TNBC缺乏特异的靶点，临床中一直以化疗作为晚期TNBC的常用治疗手段，且化疗效果相对较差，因此临床中从早期新辅助、辅助治疗到晚期解救治疗阶段，TNBC均存在巨大的未满足治疗需求，特别是患者一旦复发以后一线化疗中位无进展生存期（mPFS）约为3-7个月^1,2，二线化疗mPFS约1-3个月³，患者中位总生存期（mOS）仅为1-2年。相比较而言，其他亚型乳腺癌患者均已经取得了很好的临床疗效和治疗手段的进步。

近年来，靶向治疗、免疫治疗在晚期TNBC方面取得了一定进展，在免疫治疗方面，新辅助和晚期免疫治疗都看到了好的临床效果，取得了突破性进展。未来TNBC治疗的关键在于进行更加精准的分层、分类治疗，筛选出不同治疗手段获益的优势人群，进一步改善患者的生存。

医脉通：特瑞普利单抗是晚期TNBC领域国内首个获批的原研免疫治疗药物，树立了晚期TNBC一线治疗新标准。能否请您谈谈这一获批对于TNBC全程管理的价值和意义？

王晓稼教授：

在TNBC免疫治疗的探索方面，国际上有两大重要研究：KEYNOTE-522研究与KEYNOTE-355研究。这两大研究分别奠定了免疫联合化疗在新辅助治疗与晚期一线治疗阶段的国际地位，但由于帕博利珠单抗尚未在国内取得晚期一线治疗适应证，所以国内的晚期TNBC免疫治疗仍存在空白。

TORCHLIGHT研究由中国学者解放军总医院江泽飞教授牵头开展，继去年在美国临床肿瘤学会（ASCO）会议报告后，今年1月也在《Nature medicine》杂志中得到了重磅发表。基于TORCHLIGHT研究的卓越成果，特瑞普利单抗也终于成功获批晚期TNBC一线治疗适应证，成为了第一个在TNBC领域，乃至整个乳腺癌领域获得批准上市的国产原研免疫治疗药物，为中国TNBC患者带来了希望和曙光。

TORCHLIGHT研究中5，试验组和对照组的中位随访时间分别为 14.0 个月和 13.1 个月，在 PD-L1 阳性人群中，与安慰剂相比，特瑞普利单抗组显著延长中位 PFS 达2.8 个月（8.4个月 vs 5.6个月），降低疾病进展或死亡风险达35%（HR = 0.65，95%CI 0.470-0.906，P=0.0102）；在意向治疗人群（ITT）中，特瑞普利单抗组的中位PFS也有显著改善。同时，无论PD-L1表达状态如何，患者总生存均有明显改善趋势，且PD-L1人群和ITT人群中位总生存均超过了30个月（PD-L1阳性人群mOS分别为32.8个月和19.5个月，ITT人群两组mOS分别为33.1个月和23.5个月）。

在免疫治疗安全性方面，该研究结果显示，试验组≥3级治疗期间的不良事件（TEAE）和致命AE的发生率与白蛋白紫杉醇组相似；试验组免疫相关 AEs（irAEs）的发生率有所增加，但总体安全性可控，并未发生严重的器官受损等AE。

过去，我们总是基于国际上的循证医学证据以及药物的可及性来制定指南指导临床实践，中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗（CSCO BC）指南对于晚期TNBC的免疫治疗推荐，仅能在备注中予以提示。在今年的CSCO BC指南中，基于TORCHLIGHT研究的临床结果，已经将免疫治疗作为一个独立章节，在晚期TNBC的解救免疫治疗方面，对于紫杉醇敏感的患者，Ｉ级推荐为白蛋白紫杉醇联合PD-1抗体（I级推荐，1A类证据）；而对于紫杉醇治疗失败的患者，则推荐吉西他滨+顺铂（GP）联合PD-1抗体方案。现在我们有了越来越多中国自己的临床循证依据，可以改写指南，能够让临床医生有据可循，让临床患者有药可用。

在一线免疫治疗之外，晚期TNBC患者二线和后线治疗目前也可以有序地选择其他有效的治疗方案，例如ADC类药物等，来为患者带来更多生存获益。

医脉通：回顾既往研究之路，并非所有免疫治疗药物都能为TNBC患者带来生存获益，在TORCHLIGHT研究卓越疗效的背后，能否请您介绍一下特瑞普利单抗的作用机制及其独特之处？以及未来我们将如何进一步挖掘其药物价值，进一步推动TNBC免疫治疗发展？

王晓稼教授：

目前国内已上市数10余款PD-（L）1免疫检查点药物，在众多肿瘤领域发挥临床价值。但是免疫治疗在TNBC的探索并非坦途，过去也有一些研究折戟。TORCHLIGHT研究取得的阳性结果令人振奋，当然，其取得的卓越疗效及安全性与特瑞普利单抗的结构设计、作用机制密切相关。

综合来看，特瑞普利单抗的作用特点主要体现在两大方面：其一，强劲阻断—更高的亲和力结合PD-1，可阻断PD-1/PD-L1通路，提高抗肿瘤疗效；其二，强效内吞—强力介导PD-1内吞，降低PD-1膜表面表达，无论PD-L1如何动态变化，PD-1内吞使PD-L1/PD-1通路均能被阻断，并通过内吞、解除T细胞抗肿瘤免疫抑制，使肿瘤持久缓解。

基于目前取得的研究成果，未来我们仍要进一步探索：一方面，从晚期治疗到早期治疗阶段逐步推进，探索特瑞普利单抗联合化疗应用于早期TNBC新辅助、辅助治疗领域的疗效和安全性，继续拓宽免疫治疗在TNBC的适用范围；另一方面，要继续筛选特瑞普利单抗治疗的优势人群，优化特瑞普利单抗联合治疗方案，使更多乳腺癌患者的生存获益更加突出、更加持久。