间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）是一种较为罕见的T细胞非霍奇金淋巴瘤，针对复发/难治性（R/R）的ALCL患者，维布妥昔单抗（BV）是近年来领域内涌现的新药之一，且进入医保后可及性大大提升。早期采用足疗程的BV治疗方案，有望帮助患者尽快达到深度缓解，从而改善长期预后。本文特邀宁波大学附属人民医院陆滢教授和陈冬教授分享一例BV方案二线治疗ALK-ALCL老年患者的诊治过程，并深入解析BV长周期治疗的应用潜力。

专家简介

陆滢教授

主任医师 、硕士生导师

宁波大学附属人民医院副院长

血液病中心常务副主任

后备学科带头人

中华医学会血液分会青年委员

中国女医师协会血液学分会委员

浙江省医学会肿瘤学会委员

浙江省医学会器官移植分会委员

浙江省抗癌协会血液肿瘤分会委员

浙江省中西医结合血液学会委员

浙江省医学会内科学会委员

浙江省免疫学会血液分会青委副主任委员

宁波市器官移植分会副主委

宁波市医学会血液分会委员

中共宁波市第十三次代表大会代表

擅长成人白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等血液病的诊治，在造血干细胞移植方面经验丰富。

2008年在美国CITY OF HOPE国家医学中心访学1年；

发表专业论文95篇，其中SCI论文24篇、中华类论文20余篇，获省、市自然科学优秀论文二等奖4项；

主持参与10多项省、市级课题，获浙江省科技进步奖、浙江省医药卫生科技进步一、二、三等奖5项，宁波市科技进步奖5项

陈冬教授

宁波大学附属人民医院血液科主任

浙江省医学会血液学分会青年委员

浙江省医学会中西医结合学会血液学分会青年委员浙江省医学会科普协会委员

浙江省宁波市医学会内科学会委员

宁波市医学会中西医学会血液学分会委员

宁波大学附属人民医院淋巴瘤亚专科负责人

主要研究:成人血液恶性肿瘤的临床与实验研究

病例分享

01病例介绍

男性，61岁。

既往史、婚育史无殊，有肿瘤家族史。

因“发现左侧腹股沟肿块1月余”于2019-10-16就诊，入院1月余前在家中意外发现左侧腹股沟肿块，大小约1×1cm。

02体格检查

体温 36.8℃，脉搏98次/分，呼吸 20次/分，血压 126/80mmHg，疼痛数字评分：0分；

双侧腹股沟可触及多发淋巴结肿大，较大者约1×1cm，质地韧，边界清，与周围组织无粘连，无压痛。

03病理检查

2019-10行超声引导下淋巴结穿刺活检结果：（左侧腹股沟）穿刺示恶性肿瘤，结合形态及免疫表型符合非霍奇金淋巴瘤（NHL）(T细胞性），不能排除间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）；免疫组化：CD3（+），CD2（+），CD30（+）。

外院病理会诊结果：（左侧腹股沟）ALK阴性ALCL；免疫组化：CD30（+），MUM1（+），CD2（+）， CD3（+）， CD4（部分+）， CD7（部分+）， Bcl-2（+）， LEF1（+）， C-myc（5%+）， P53（95%+）， Ki67（90%+）， ALK（-）， 残存滤泡树突网CD21（+）， CD23（+）。

骨髓活检未见淋巴瘤侵犯。

04影像学检查

PET-CT显示：

左侧腹股沟多发肿大淋巴结，FDG代谢升高，符合“淋巴瘤”影像（SUVmax 3.03）。右侧髂窝、右腹股沟多个稍大淋巴结， 部分FDG代谢升高（SUVmax 4.36），考虑淋巴瘤侵及可能性大。

双侧颈部、左锁骨上、纵隔、双侧腋窝数枚小淋巴结，部分FDG代谢轻度升高，首先考虑炎性淋巴结。

右肺上叶微结节，FDG代谢未见升高。

乙状结肠壁两处FDG代谢灶升高，考虑炎症或息肉，建议肠镜复查除外息肉恶变。

治疗前PET-CT结果

05诊断

ALK阴性ALCL，Ⅱ期A组，IPI评分1分。

06治疗过程

一线治疗：2019-12至2020-02，给予5周期CHOP方案治疗。4个周期时PET-CT复查，提示患者完全缓解（CR）；随后给予CHOP方案继续治疗1个周期，并于3月进行自体造血干细胞移植（ASCT）；之后每三个月进行一次复查，疾病稳定。

2021-06，患者出现右侧腹股沟肿块，大小约1×1cm ，行淋巴结活检术，病理显示：（右侧腹股沟）淋巴结病变，符合CD30阳性T细胞肿瘤，考虑ALK阴性ALCL。免疫组化：肿瘤细胞CD3（+），CD30（弥漫强+），ALK（-），CD4（部分+），GranzymeB（+），Ki-67（80%+），CD21（残余FDC网+），Perforin（部分弱+）， CD2（+），CD7（部分+）。诊断：ALK阴性ALCL复发。

二线治疗：2021-07开始给予BV联合Gemox方案治疗4个周期，行PET-CT检查：右中腹腔肠系膜（SUVmax/av=5.2/3.6）及右髂窝肿大淋巴结（SUVmax/av=2.8/2.2），FDG摄取增高，考虑存在残留病灶，疗效评估为部分缓解（PR）。继续BV-Gemox治疗2个周期，以及BV单药治疗6个周期，患者达到CR。

*CHOP：环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+强的松；Gemox：吉西他滨+奥沙利铂

完成治疗后PET-CT结果

结合该病例，陆滢教授就ALK-ALCL老年患者的诊疗难点、BV长周期治疗获益、规范诊疗的重要性等方面分享了自身的临床经验。

ALK-ALCL预后不佳，老年患者治疗受限

相比于ALK+ALCL，ALK-ALCL患者的整体预后不佳，在大多数研究中估计5年总生存（OS）率分别为38% vs 79%，一线化疗缓解后的5年无失败生存率（FFS）分别为36% vs 60%，二线治疗后复发进展的速度也更快（中位无进展生存期[PFS]：ALK- ALCL，3.0 个月；ALK+ ALCL，5.2 个月）^[1-3]。

此外，年龄>60岁也是不良预后因素之一，老年患者由于合并症较多，难以耐受高强度化疗，因此治疗选择有限。本例ALK阴性ALCL老年患者治疗棘手，在制定治疗方案时需要综合考虑患者整体情况，平衡疗效和不良事件的风险。

新药带来希望，BV在R/R ALCL中的疗效和安全性俱佳

近年来，众多新药的引入为ALCL治疗带来了希望，包括BV、西达本胺、克唑替尼和普拉曲沙等药物。其中，BV在R/R ALCL中的疗效优势明显，一项SG-035-004临床研究纳入了58例R/R ALCL患者接受BV治疗^[4]。研究结果显示，整体患者客观缓解率（ORR）为86%， CR率高达57%，5年PFS率和5年OS率分别为39%和60%。其中38例获得CR的患者生存状况更好，5年PFS率和5年OS率分别为57%和79%，且中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，表明患者缓解程度越深，DOR越长。

BV的早线应用有望带来更多获益，一项来自英国的真实世界研究纳入了127例R/R ALCL患者，结果显示，对比三或四线治疗接受BV治疗，二线接受BV治疗的患者生存明显改善（2年OS率：50.3% vs 29.7%，P=0.03）^[5]。因此，对于R/R ALCL，尽可能在二线使用BV方案治疗。

基于BV进入医保后，患者的经济负担减轻，药物可及性提高，使更多患者有机会接受BV治疗，并延长治疗周期以获得更好的疗效。对于未能通过前期治疗获得CR的患者，可以选择BV单药进行长期治疗，部分患者可能进一步达到深度缓解、增加后续进行造血干细胞移植的可能性。本例患者二线共接受了长达12次的BV治疗，最终取得CR的理想疗效，且治疗期间没有出现包括神经毒性在内的不良反应，提示延长周期的BV治疗有望带来深度缓解，值得进一步的探索。

规范诊疗是淋巴瘤治疗获得理想疗效的重要保障

对于外周T细胞淋巴瘤(PTCL)而言，由于其亚型众多且异质性强，诊断具有一定的挑战性，实现精准诊断非常重要。病理检查是PTCL诊断的金标准，其中CD30是非常重要的指标。在治疗方面，早期应用这些新药如BV结合化疗，有望使更多患者受益。此外，造血干细胞移植的普及也能延长患者的PFS和OS，使原本预后不佳的患者获得良好疗效。