异基因造血干细胞移植为多种血液系统疾病提供了治愈的希望，但移植物抗宿主病（GVHD）仍然是目前非复发死亡的主要原因。超过35%～60%的急性GVHD（aGVHD）患者和40%～60%的慢性GVHD（cGVHD）患者对一线糖皮质激素治疗耐药^[1]，亟需更有效的治疗。

以芦可替尼为代表的JAK抑制剂，用于治疗激素难治性（SR）aGVHD和cGVHD的疗效和安全性，已在REACH系列研究中得到验证。继去年在国内获批SR-aGVHD适应症，近日，芦可替尼获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的12岁及以上cGVHD患者。

严谨的研究设计奠定芦可替尼治疗SR-GVHD的权威性

SR-GVHD新药研发应以为患者提供更优的治疗选择作为最高目标^[1]。单臂研究仅适用于特殊情况下新药的加速审批^[2]，缺乏平行对照，无法控制混杂因素，治疗效果较难解释[3]，随机对照临床试验（RCT）是目前证明药物疗效的“金标准、高级别证据”^[1,2]，可最大程度提高统计学检验的有效性。此外，引入交叉入组设计可为难治性患者提供接受研究药物治疗的机会^[3]。

芦可替尼基于高质量的RCT研究，改善患者结局

图1 芦可替尼在GVHD领域的研究布局

REACH3研究

在开展芦可替尼的REACH3研究之前，研究者对SR-GVHD的治疗方案进行过RCT评估，例如在SR-cGVHD患者中进行的标准治疗联合体外光化学疗法（ECP）vs. 标准治疗研究^[4]，但都未取得成功，部分治疗SR-cGVHD的靶向新药仅有单臂研究，且主要终点设置为替代性的最佳总体缓解^[5]。

REACH3研究自2017年启动，多年随访，数据详实，这是一项多中心、随机、开放标签、III期临床研究，比较了芦可替尼与最佳可用疗法（BAT）治疗异基因干细胞移植后中、重度糖皮质激素难治性或依赖性cGVHD患者（≥12岁，共329例）的疗效。主要终点为第24周的总缓解率（根据2014年美国国立卫生研究院[NIH]共识标准），关键次要终点包括无失败生存期和基于改良Lee症状评分（mLSS）的症状缓解率，结果表明：

第24周时，相比于BAT组，芦可替尼组的总缓解率（49.7% vs. 25.6%；P＜0.001）更高。不仅如此，芦可替尼组的最佳总缓解率（76.4% vs. 60.4%；P=0.001）更高，缓解持续时间也更长（未达到 vs. 6.24个月）^[6]。由BAT组交叉治疗至芦可替尼组的患者可获得较高的缓解率，总缓解率为47.8%，交叉治疗期间的最佳总缓解率为79.7%（图2和图3）^[7]。在不同受累器官（下消化道、食道、口腔、皮肤、上消化道、关节和筋膜、眼、肝脏和肺）的疗效方面，芦可替尼组的单个器官的缓解率均高于BAT组^[6]。

图2 两组患者的缓解情况

图3 两组患者的缓解持续时间

而且，芦可替尼组mLSS缓解率显著高于BAT组（24.2% vs. 11.0%；P=0.001）（图4）^[6]。根据患者报告的生活质量量表，第24周时芦可替尼组、BAT组分别有72.6%、54.6%患者无症状或有轻度症状^[8]。

图4 两组患者的平均总体症状评分变化（分数越高表示症状越严重）

3年随访结果显示，芦可替尼组的中位无失败生存期相较于BAT组更长（38.4个月 vs. 5.7个月）（图5），12个月的无失败生存率分别为64.0%和28.8%。两组的非复发死亡率相似，恶性肿瘤复发率相似且较低^[9]。

图5  随访3年两组患者的中位无失败生存期

在REACH3研究中，芦可替尼展现出优于BAT的疗效，包括提高总缓解率、改善疾病症状和延长无失败生存期。基于研究的积极结果，2024年欧洲血液骨髓移植学会（EBMT）共识强烈推荐芦可替尼作为SR-cGVHD患者的主要治疗^[10]。

专家点评

刘启发教授：cGVHD影响患者生存率和生活质量，是临床医生和移植患者面临的严峻挑战之一。REACH3是一项引入交叉设计的RCT研究，将芦可替尼与BAT进行了比较，其样本量较大，根据NIH共识标准严格定义受试者（不匹配供者达45.5%）^[6]，设置主要研究终点为特定时间点的总缓解率，结果更为严谨。cGVHD是造成移植后非复发死亡的主要原因（37.8%）^[11]，患者长期无病生存是治疗的目标之一，芦可替尼组的中位无失败生存期约为BAT组的7倍。

REACH系列临床研究是芦可替尼在国内获批SR-aGVHD、SR-cGVHD治疗的有利支撑，也是2024年欧洲血液骨髓移植学会（EBMT）共识^[10]推荐其用于成人SR-aGVHD和SR-cGVHD患者治疗的依据。研究的积极结果证实，芦可替尼可以使更多SR-GVHD患者获得缓解，而且疗效持续，可带来更佳的生活质量，延长患者的无失败生存期。

从II期到III期快速推进，从SR-aGVHD到SR-cGVHD适应症扩展，芦可替尼层层递进，REACH1和REACH2研究推动SR-aGVHD适应症获批，REACH3研究为SR-cGVHD治疗带来突破，REACH4和REACH5研究更为儿童患者带来希望。

此次SR-cGVHD适应症的获批，巩固了芦可替尼在GVHD中的全程抗排地位。今年年初，芦可替尼的SR-aGVHD适应症已经纳入国家医保目录，有望减轻移植患者的负担，也期待SR-cGVHD适应症尽快获得医保覆盖，填补SR-cGVHD疾病的医保药物空白，为更多患者带来新生的希望！

刘启发 教授

南方医科大学血液病研究院院长、血液病研究所所长。

南方医科大学南方医院血液科学科带头人、终身教授

北京陆道培血液病研究院副院长

教授、主任医师、博士生导师。

亚太地区血液学会委员

中华医学会血液学分会副主任委员

中华医学会血液学分会感染学组组长

中国老年医学会血液学分会副会长

中国研究型医院学会细胞研究与治疗分会副主任委员

中国医师协会血液医师分会常委

广东省医学会血液学分会主任委员和细胞治疗学会副主任委员

广东省血液肿瘤首席专家

从1983年大学毕业后一直从事血液肿瘤的诊疗和相关基础研究工作，曾在日本东京自治医科大学作为客座研究员进行白血病分子生物学研究工作。

在白血病的分子发病机理、肿瘤免疫治疗、造血干细胞移植和免疫功能低下人群感染防治等领域做出较大成绩。

曾先后主持3项国家重点研发计划，3项863计划，10项国家自然科学包括重大/重点项目和 20余项省部级课题的研究。

相关研究成果获国家科技进步二等奖 1项、省部级科技成果一等奖3项和二等奖5项在国内外核心期刊发表论文300余篇包括:NCB.STTT,Lancet OncoI/HaematoL. JCO.PNASBlood，JHO和Leukemia等SCl期刊250余篇