2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已圆满落下帷幕，为进一步交流会议公布的最新研究成果，分析肿瘤治疗领域的最新前沿动态，目前POST-ASCO的探讨还在火热进行。在此次ASCO大会上，乳腺癌领域的DESTINY-Breast06（DB-06）研究结果首次公布，备受医学界瞩目。该研究聚焦于内分泌耐药HR+/HER2低表达和HER2超低表达晚期乳腺癌患者的未满足治疗需求，探索了在晚期未曾接受过化疗的此类患者中，更早线使用德曲妥珠单抗的可能性。值得欣喜的是，德曲妥珠单抗表现出色，显著改善了至少一线内分泌经治的HR+、HER2低表达以及HER2超低表达晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），有望进一步改写临床治疗格局。据此，医脉通特邀广州中医药大学第一附属医院黄梅教授结合HR+、HER2低表达乳腺癌诊疗现状及治疗需求，深度解读DB-06研究结果，探讨HR+、HER2低表达晚期乳腺癌治疗的排兵布阵。

医脉通：近年来，HER2低表达乳腺癌的治疗已成为乳腺癌诊疗的热点问题。结合临床经验，请您谈谈目前HR+、HER2低表达乳腺癌的诊疗现状如何？此类患者还存在哪些未被满足的临床治疗需求？

黄梅教授：近年来，HER2低表达乳腺癌已成为常规分子分型乳腺癌之外，临床上更加关注的一种乳腺癌亚型。HER2低表达乳腺癌约占整个乳腺癌的45%~55%，而在HR+/HER2-乳腺癌中的占比约达60%^1,2，所以HR+、HER2低表达乳腺癌人群的总量较多。

目前HR+、HER2低表达晚期乳腺癌仍以内分泌联合CDK4/6抑制剂作为一线治疗方案，但大量研究表明，此治疗方案的中位PFS大约为2~3年^3-5，这意味着2~3年之后，患者仍要面临疾病进展和治疗耐药的情况。如何解决上述问题？实际上目前并未出现一些更好的方法。临床上通常会选择化疗作为后续的治疗方案，但由于疗效有限，且毒副作用较大影响患者生活质量^6,7，所以患者很难坚持用药。综合来看，这部分内分泌治疗耐药的、HR+、HER2低表达晚期乳腺癌患者仍存在较大的、未被满足的治疗需求。

医脉通：过去德曲妥珠单抗凭借DB-04研究重塑了HR+、HER2低表达晚期乳腺癌治疗格局，此次德曲妥珠单抗又在DB-06研究中再创佳绩，能否请您解读一下DB-06研究此次取得的主要结果？以及该研究数据的公布给我们带来了哪些临床启示？

黄梅教授：DB-06（NCT04494425）是一项全球性、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估德曲妥珠单抗与研究者选择的化疗（TPC）对HR+、HER2 低表达或HER2超低表达晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性⁸。研究纳入未曾接受过晚期或转移性疾病的化疗，并且在晚期阶段接受过≥2线内分泌治疗，或原发性内分泌治疗耐药患者，即在内分泌联合CDK4/6抑制剂一线治疗后 6 个月内病情进展，以及辅助内分泌治疗后在24个月内出现疾病复发的患者。研究的主要终点是经盲法独立中心审查（BICR）评估的HER2低表达人群的PFS。关键次要终点包括HER2低表达患者的总生存期（OS），以及意向治疗人群（ITT），即HER2低表达和HER2超低表达人群的PFS和OS。

图1 DB-06研究设计

在此次ASCO会议上，DB-06研究首次公布了主要结果，就主要研究终点而言，在ITT人群中位随访时间达到18.2个月时，HER2低表达人群德曲妥珠单抗组的PFS相较TPC组得到显著改善（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.62，P＜0.0001）；ITT人群德曲妥珠单抗组也获得了显著的PFS获益（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.63， P＜0.0001）。另外，对于我们所关注的OS数据而言，截至此次分析时，DB-06研究的OS数据尚未成熟，但是也看到了显著获益的趋势。

图2 DB-06研究HER2低表达人群经BICR评估的PFS

图3 DB-06研究ITT人群经BICR评估的PFS

总体而言，此次DB-06研究疗效数据的公布，将德曲妥珠单抗的用药时机前移至内分泌治疗进展、未接受过化疗的人群，有望为内分泌治疗进展的HR+、HER2 低表达或HER2超低表达晚期乳腺癌患者提供一个更优的治疗选择，开启这一部分人群治疗的新篇章。

医脉通：我们看到，2024版CSCO BC指南首次新增了对于HER2低表达患者的治疗推荐章节。结合研究进展、指南推荐和临床经验，您认为在HR+、HER2低表达以及HER2超低表达的乳腺癌治疗中应如何选择治疗方案？有哪些考量要点？

黄梅教授：在为这部分患者制定治疗方案前，我们一定要结合患者既往的治疗情况，以及药物疗效、安全性、可及性等进行综合考虑。目前，基于既往DB-04研究的优异结果，HER2低表达作为一种新治疗分型已被临床广泛接受。今年CSCO BC指南也在既往传统乳腺癌分子分型的基础上，将HER2低表达纳入了乳腺癌新的治疗分型，并针对HER2低表达晚期乳腺癌解救治疗列出了具体推荐⁹：

如果患者未经CDK4/6抑制剂治疗，则内分泌+CDK4/6抑制剂仍作为I级推荐（1A）；如果为CDK4/6抑制剂经治患者，则德曲妥珠单抗作为首选II级推荐方案（1A）。此外，化疗和其他内分泌治疗也作为可选的II级推荐方案（2A），而戈沙妥珠单抗（SG）列为III级推荐（2A）。以上治疗推荐为临床HER2低表达晚期乳腺癌解救治疗阶段的排兵布阵提供了清晰的思路，相信对未来的乳腺癌治疗格局也会产生重要影响。

医脉通：请您谈谈目前国内HER2低表达病理检测的实际应用情况如何？此次德曲妥珠单抗DB-06研究的公布给HER2低表达病理检测带来了哪些重要影响？

黄梅教授：目前对于HER2低表达的检测和判定，主要还是基于免疫组化（IHC）人工判读的方式，但传统的判读方式有一定的局限性，所以现在涌现了很多HER2低表达检测及判读的新方法、新模型，但是这些新的方法尚处于临床研发阶段，还有待时间的验证。

德曲妥珠单抗DB-04、DB-06研究的相继公布，对临床HER2低表达的病理诊断提出了更高的要求，即进一步界定 HER2低表达以及HER2超低表达人群。值得期待的是，在DB-06研究公布后，国内新的乳腺癌HER2检测指南也在制定中，相信新版指南将帮助病理医生更好地区分IHC 0及IHC 1+，为准确判定HER2低表达以及HER2超低表达提供更多指导。