闭塞性细支气管炎综合征（BOS）是一种以造血干细胞移植（HSCT）后新发的持续性气流受限为特征的临床综合征，是HSCT后晚期死亡的主要原因之一，严重限制患者的日常活动能力，生活质量降低¹。BOS常发生于慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者，合并cGVHD时，发生率为7%～10%¹。国内外共识和指南推荐，FAM方案（氟替卡松+阿奇霉素+孟鲁司特）联合糖皮质激素、糖皮质激素联合或不联合钙调磷酸酶抑制剂（CNI）为常用的治疗方案，但反应率欠佳¹。既往临床研究结果也显示²，肺部受累的类固醇难治性cGVHD（SR-cGVHD）患者的总缓解率（ORR）更低。因此，初始治疗无效的BOS患者亟需寻求有效的挽救治疗。

近日，北京大学人民医院吕萌教授的一项关于低剂量芦可替尼联合尼达尼布，挽救治疗难治性BOS的临床研究最新结果，为难治性BOS患者提供新的有效治疗选择³。值得注意的是，芦可替尼近期获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准新适应症，用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的12岁及以上cGVHD患者，进一步扩大移植受益人群。

专家点评

张晓辉教授：BOS是一种难治性疾病，目前，在国内外缺乏规范有效的诊疗方法，患者常陷入治疗困境。值得欣喜的是，一项前瞻性的探索研究结果显示³，低剂量芦可替尼联合尼达尼布，在重症BOS患者中显示出较好的临床疗效，ORR为58.3%，3年非复发死亡（NRM）率仅26%。同时,本方案耐受性良好，未报告严重的治疗相关不良事件。2024年EBMT大会研究结果表明，二线使用芦可替尼治疗中国HSCT后BOS患者的ORR高达57.89%，优于其它可及二线药物或继续原有药物治疗，提示芦可替尼在BOS的治疗方面具有较大优势，为患者提供了新的治疗选择。

作为一种JAK抑制剂，芦可替尼于近期在中国获批SR-cGVHD的适应症。此次获批有望满足临床对治疗SR-cGVHD药物迫切的医疗需求。我们有理由相信，随着芦可替尼在cGVHD治疗领域的广泛应用，包括BOS，将为更多中国患者带来更佳的临床获益，延长生存时间，提升生活质量，为患者重新点燃生活的希望之光，开启全新的生命旅程。

医脉通：对糖皮质激素、CNI、FAM等标准治疗无应答的BOS患者生存和生活质量较差，亟需探索新的挽救治疗策略。由您参与开展的小剂量芦可替尼联合尼达尼布治疗异基因移植后CNI和糖皮质激素治疗失败的BOS患者的临床研究结果，荣登EBMT，能否介绍一下这项研究的背景与结果？

吕萌教授：BOS被称为移植后的“不死癌症”，其并发症严重影响患者的生活质量，为患者及其家庭带来沉重的经济负担。虽然临床探索了多种治疗方案，但目前整体治疗效果仍不尽如人意。传统的BOS治疗方法主要依赖于糖皮质激素联合CNI以及FAM方案，但疗效有限。一旦患者进入美国国立卫生研究院（NIH）分级2-3度，排异反应难以逆转，其移植后的长期生活质量尤为低下，特别是慢性排异反应涉及肺部时，目前尚无有效的治疗手段，这无疑加剧了BOS患者的困境。基于此，探索新的治疗方法和策略显得尤为迫切和重要。

本研究是一项先导性、对照研究，纳入2018年至2023年间在北京大学人民医院接受HSCT后肺功能受损，且经糖皮质激素联合CNI治疗≥4周后无效的BOS患者。试验组的治疗方案为低剂量芦可替尼（5mg bid po）联合尼达尼布（150mg bid po），以28天为一个周期，最多治疗6个周期。将同时期的其他BOS患者作为对照组，接受包括标准剂量芦可替尼、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等在内的最佳可获得治疗（BATs）。评估患者治疗后一个月、三个月的肺功能，主要是以第1秒用力呼气量（FEV1）作为主要的研究终点，次要终点为3个月最佳缓解率（BOR）、3年NRM率、3年总生存期（OS）和治疗相关不良反应。

本研究共纳入48例患者，其中试验组12例，对照组36例。治疗三个月，依据NIH评分标准，试验组无患者病情发生恶化，41.7%的患者病情稳定，41.7%的患者实现部分缓解（PR），16.7%的患者达到完全缓解（CR）。对照组有19.4%的患者病情恶化，66.7%的患者病情稳定，仅不到14%的患者病情有所改善。在肺功能方面，试验组80%以上的患者FEV1有所改善，最佳改善达58%，最少改善为7.7%。仅两例患者出现FEV1下降。在3个月最佳及持续反应疗效方面，试验组均表现良好。此外，在治疗后12个月，试验组的3年NRM显著优于对照组。在安全性方面，主要不良反应为2级血胆红素升高（2例）和3-4级血小板减少（3例），经治疗后均可改善。综上所述，低剂量芦可替尼联合尼达尼布在重症BOS患者中疗效与安全性俱佳，3年NRM率仅为26%，较以往治疗方案有显著进步。

医脉通：这一研究取得了较为理想的结果，并以口头报告的形式亮相EBMT。能否请您分享一下摘要获选的心得？以及这些研究成果对于初始治疗无效的BOS患者的临床治疗具有怎样的意义和价值？

吕萌教授：本次研究结果以oral的形式亮相EBMT，这既是对我们研究团队不懈努力的肯定，也彰显了中国血液学研究进入世界的前列。本研究聚焦于HSCT后治疗难度较大的cGVHD，并采用了一种创新性的治疗方法。尽管目前的病例数量有限，但作为一项先导性的探索研究，我们已初步构建了一种新型治疗模式，且证明了该模式具有潜在的低毒性和高反应率，为后续的II期及III期随机对照研究奠定了坚实的基础。

在美国，芦可替尼已被批准用于治疗cGVHD。在中国，相关适应症也于近期获批，这意味着未来将有更多的患者在医保政策的支持下，采用这一创新方案，从而有望改善BOS及肺脏慢性移植物抗宿主病的治疗效果，实现更为理想的治疗愿景。

医脉通：芦可替尼现已在中国获批cGVHD的适应症，能否请您分享一下此次获批具有怎样的临床意义？您对于芦可替尼在BOS治疗领域的应用前景有怎样的期待？

吕萌教授：多年来，糖皮质激素联合或不联合CNI是cGVHD一线治疗的标准方案，但有效率仅约50%⁴，而且副作用较大。目前国内二线治疗尚无标准的治疗方案，但EBMT和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南均推荐使用芦可替尼治疗激素难治性cGVHD成人患者⁵。此次芦可替尼cGVHD适应症的获批是基于坚实的临床循证基础，未来将进一步扩大芦可替尼的受益人群。

值得关注的是，除本研究外，既往国际同行也在去年的美国血液学会（ASH）上揭示了标准剂量的芦可替尼单药对BOS具有一定疗效。这些研究结果都有力证实了芦可替尼在BOS中的巨大应用潜力。放眼未来，以芦可替尼为核心构建BOS的综合治疗策略，有望催生出更多的创新治疗方案，为更多患者带来新的治疗选择和高质量的生活。

张晓辉 教授

主任医师 二级教授 博士/后导师

北京大学人民医院血液科、北京大学血液病研究所副所长

国家血液系统疾病临床医学研究中心副主任兼办公室主任

中华医学会血液学分会委员会 副主任委员、造血干细胞应用学组组长

中国免疫学会血液免疫分会委员会副主任委员

北京癌症防治学会血液工作委员会主任委员兼理事长

主持国家科技重大专项、国家自然科学基金重点项目、首都卫生发展科研重点项目等

吕萌 教授

北京大学人民医院

北京大学血液病研究所

副教授、副主任医师、硕导

北京大学血液病学系副主任

北京大学人民医院临床试验机构副主任

国家血液系统疾病临床医学研究中心办公室副主任

北京市科技新星、 EBMT全球青年大使

美国血液学会（ASH）2022/2023移植分会场主席

主持国家自然、国家重点研发等课题

Leukemia, Clin Cancer Res等一作、通讯作者SCI

第三届“国之名医--青年新锐”、首都卫生健康首届“十大未来之星”

中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植与置换学组副主任委员