血友病是一种罕见的X染色体连锁隐性遗传性出血性疾病，分为血友病A和血友病B，分别因相应的凝血因子基因突变所致^[1]。既往患者长期面临如何“活下去”的困扰，生存状况严峻，凝血因子的出现为血友病患者带来了新生，延长了其生存期^[2]。在凝血因子广泛应用的背景下，如何进一步优化现有策略，甚至追求血友病临床治愈已成为当下热门探讨话题。

近日，2024年第32届国际血栓与止血大会（ISTH）在泰国曼谷成功举行，众多出凝血领域最新进展、最新发现在会议期间公布，其中血友病相关的个体化治疗理念、基因治疗方式等大放异彩，为血友病临床带来了新风。值此之际，医脉通特邀南方医科大学南方医院孙竞教授、山西医科大学第二医院杨林花教授、中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）杨仁池教授结合大会相关进展，分享对血友病治疗理念及方式的真知灼见。

医脉通：血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B两种。其中，血友病A的替代治疗首选基因重组FVIII（rFVIII）或病毒灭活的血源性FVIII浓缩物。在当前多种药物涌现的背景下，能否请您谈谈FVIII在血友病A替代治疗中的地位？同时，您如何评价FVIII在人体中除止血功能以外的价值？

孙竞教授：长期以来，对血友病A而言，FVIII是基石药物。一方面，FVIII能够同时满足血友病A按需治疗和预防治疗要求，而其它药物如非因子制剂疗效则存在“天花板”，无法满足患者突发事件中对高凝血因子水平的需求；基因治疗理论上能够治愈血友病A，但目前而言，仍任重而道远；另一方面，对于创新药物是否会产生新的并发症、是否伴有高血栓风险、怎样提升检测的便捷性、怎样优化管理模式等一系列问题，临床尚未建立长期而完整的观察模式，缺乏相关数据。

需要注意的是，蛋白质功能通常具有多样性，临床往往更多关注FVIII的促凝血作用，而忽视了其在其他生理功能中也扮演的关键角色。本次ISTH大会公布了有关FVIII对多重生理生化过程的研究进展^[3]，有学者观察到血友病A患者微血管内皮功能减弱，这表明内皮细胞（EC）的稳态发生了改变，且研究发现FVIII是血管生成调节剂，也是内皮屏障稳定性的促进剂。此外，既往研究^[4]表明缺乏FVIII会导致骨吸收增加，从而引起小鼠骨质减少和骨质疏松症。

医脉通：抑制物是血友病治疗过程中常见的严重并发症。本次ISTH大会公布了一项儿童血友病A患者接受不同凝血因子治疗后抑制物产生情况的系统综述，请您解读一下该研究并谈谈其对血友病A治疗释放了怎样的信号？

孙竞教授：该研究^[5]评估了现有的第三代标准半衰期（SHL）和延长半衰期（EHL）的rFVIII在儿童血友病A患者[既往接受过治疗（PTPs）或未接受过治疗（PUPs）]中抑制物的产生情况，共纳入9项研究中741例血友病A患者，结果显示在PUPs中，使用EHL rFVIII治疗的患者抑制物发生率低于使用第三代SHL rFVIII治疗的患者（0.29 vs 0.37）；且在第三代SHL rFVIII中，全长rFVIII的抑制物产生率为0.36。对儿童PUPs而言，选择SHL和EHL的rFVIII, 在抑制物发生中没有太大差别。因此，在临床上，SHL和EHL均可以在儿童PUPs中开始使用。

医脉通：近年来，血友病个体化治疗成为临床关注的热点话题，其中药代动力学（PK）指导的个体化治疗得到各大指南的推荐。结合相关研究，能否请您介绍一下临床为何及如何对血友病进行个体化治疗？

孙竞教授：个体化因素是临床提倡血友病个体化治疗的重要原因。从PK角度看，不同个体的PK差异非常明显，可多达3~4倍，基于固定体重给药的方式显然不合理。此外，患者的关节状态和关节滑膜恢复能力情况、活动或运动程度、因子可及性、患者或家属对疾病的认知水平、患者的治疗目标等均有不同程度的差异。以上因素使得临床必须考虑对血友病患者进行个体化治疗。

PK指导的个体化治疗是目前血友病临床上主要的个体化治疗手段，PK工具能够基于PK参数指导不同患者的治疗、生活和工作方式；而且临床也能通过其他手段如关节状况评估等来指导或修正影响个体化治疗的一些因素，最终实现个体化治疗目的。目前个体化治疗在国内乃至全世界正如火如荼地开展，相信随着这一过程的推进，会有越来越多的血友病患者达到预防治疗零出血的目标。

医脉通：血友病B患者虽占比较少，但仍是血友病群体不可忽视的一部分，能否请您简要介绍一下血友病B临床治疗的现状，以及存在哪些未被满足的需求？

杨林花教授：血友病B患者需要终身用药，频繁接受静脉注射。目前临床疗效仍存在未满足的需求，比如血源性FIX有效浓度不足，部分边远地区多采用凝血酶原复合物治疗血友病B，但凝血酶原复合物可能因含有其他凝血因子带来因子蓄积、血栓等风险。同时，旁路制剂（包括非替代治疗药物）价格昂贵，对患者有一定的经济压力。除此之外，我国幅员辽阔，地域广大，在经济不发达地区，或者没有血友病治疗中心的地区，凝血因子药物可及性不能达到，也给患者带来治疗困难，特别是出现严重突破性出血，或突发关节问题时，会影响患者的生活。建立静脉通路及患者的依从性，都是血友病B治疗上的一些缺陷。

今后更多基因重组凝血因子，甚至是肌肉注射的药物上市，能让更多血友病B患者获益，当然这些药品的价格如何降低也值得关注。未来也应提升患者对血友病的认知，对疑似血友病症状的患者要常规进行因子检测，从而减少延迟诊断，避免患者出现出血及靶关节问题。

医脉通：目前，基因治疗经过不断探索突破，逐渐应用于越来越多临床疾病，尤其是在血友病B的临床管理上取得突破性进展，能否请您简单介绍一下研发过程中为什么选择血友病B患者进行基因治疗的探索？

杨林花教授：血友病B由位于X染色体长臂的FIX基因异常引起，属于单基因疾病，且基因长度较短，便于研究。另外，对于凝血因子活性＜1%的重型血友病B患者，其凝血因子水平小幅上升至正常水平的5%以上，即可显著降低出血风险。在硬件方面，国内大多数县级医院甚至部分乡镇医院可以进行常规的活化部分凝血活酶时间（APTT）等实验室检查，有些还具备凝血因子检测条件，这就为FIX水平的检测打下良好的基础。另外，对血友病患者来说，FIX水平在相对较宽范围内均可获益且血栓风险小 ^[6-8]。以上因素使得血友病B成为基因治疗的理想模型。

就应用而言，主要过程为携带FIX-Padua基因的重组腺相关病毒，经外周静脉输注患者体内，AAV载体靶向进入肝细胞核内，在肝细胞核内，AAV载体系统递送的FIX-Padua基因拷贝高效转导表达人凝血因子FIX。选择FIX-Padua是因为其高特异性活性，可以在保持较低载体剂量的情况下实现高FIX活性水平，这为血友病B的基因治疗提供了新策略，现已成为当前血友病B基因疗法的主要选择；选择AAV载体的主要原因是其具有低整合能力、低免疫源性、高组织靶向性等特点。因此AAV载体是血友病基因治疗的理想载体，也是当前的主流技术。值得注意的是，AAV载体种类较多，在临床应用时与其所携带基因关系密切，如何降低免疫原性、减少脱靶，将是未来基因治疗需要关注的核心技术问题。未来基因治疗还有更多需要探索研究的方向，比如因子水平的长期效果，患者关注的基因治疗后的生育子代等问题。基因治疗把我们带向了新的药物治疗方向，希望更多单基因疾病能够借助血友病B的基因疗法让患者获益。

医脉通：本届大会期间，基因治疗在出凝血疾病，尤其是血友病B领域有多项数据公布。请您结合临床经验谈一谈基因治疗未来的应用前景。

杨仁池教授：众所周知，血友病B作为一种单基因遗传性疾病，患者长期需要接受凝血因子，如基因重组FIX和血浆源性FIX，或者凝血酶原复合物的终身替代治疗。针对该未满足临床需求，目前国内外都在开发基因治疗的药物，而且已经多个药物进入临床。

国内血友病B基因治疗领域，中国医学科学院血液病医院早在2019年11月就率先启动了一项研究者发起的研究。该研究共纳入10例患者，探索接受BBM-H901注射液治疗后的安全性和有效性。主要研究结果已在2022年5月发表在Lancet Haematology，3到4.5年以上随访结果也在本次ISTH期间做了公布。目前国内BBM-H901注射液的注册临床研究已完成III期所有受试者主研究阶段输注后52周的访视，期待未来可以更好的造福中国血友病B患者！

医脉通：血友病诊疗水平的提升离不开社会的共同努力。您一直致力于我国的血友病诊疗体系建设工作，能否请您分享一下近年来取得的相关进展及未来的工作方向？

杨仁池教授：在国家卫生健康委员会及相关部门的指导和中国罕见病联盟的通力合作下，我国血友病诊疗体系建设取得了长足进步。自2020年开始，中国血友病协作组和中国罕见病联盟联合发起了血友病中心能力建设项目，即血友病中心认证工作。迄今为止，全国已有142家中心通过了中国血友病协作组的现场认证，主要包括8家综合管理中心、37家诊疗中心和其余的治疗中心。现场认证工作引起了很大反响，尤其在评审过程中，部分中心邀请到了当地卫健委和医保中心的领导，得到了政府有关部门的进一步支持，有力推动了当地出凝血疾病诊疗水平的提高。随着认证工作的进一步推进，国内越来越多的血友病中心诊疗水平逐步提升，我相信最终一定能够实现血友病“属地化管理，同质化诊疗”的目标。

小结

近年来，血友病领域诊疗理念、治疗方式等发展迅速。以凝血因子为治疗基石，随着PK指导的个体化给药策略的普及和应用，血友病Ａ患者的治疗效果将得以进一步改善。基因治疗则为血友病B患者摆脱终身用药并最终达到治愈带来了曙光。相信未来在新理念、新方式的帮助下，通过多方共同努力，血友病患者能够实现自由人生，回归正常生活。

孙竞 教授

南方医科大学南方医院血液科教授，主任医师

中华医学会罕见病分会委员

中华医学会血液学分会止血血栓学组委员

中华造血干细胞移植库专家委员会委员

广东省药学会罕见病专委会主委

广东省医学会罕见病分会副主委

广东省医师协会血液科分会副主委/出凝血学组组长

广东省医学会血液学分会常委/出凝血学组组长

广东省血友病诊疗管理中心主任

亚太血友病工作组委

杨林花 教授

山西医科大学血液病研究所所长，山西医科大学第二医院血液科

二级教授、博士生导师，国务院特殊津贴专家

十三届全国人大代表

中华医学会血液学会常委

中国医药教育协会血液专业委员会副主任委员

中国研究型医院协会血液病精准诊疗专业委员会副主任委员

CSCO白血病淋巴瘤专家委员会常委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员

中国康复医学会血液病康复专业委员会常务委员

中国病理生理学会血液免疫分会常委

中国女医师协会血液肿瘤专业委员会常委

山西省医师协会血液医师分会会长

山西抗癌协会白血病淋巴瘤专业委员会主任委员

《Haemophilia》《Blood》中文版编委，《中华血液学杂志》《中华内科杂志》

《中华全科医师杂志》《中华细胞与干细胞杂志》等编委

杨仁池 教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）血栓与止血诊疗中心主任、主任医师 、博士生导师

亚太血友病协会指导委员会成员

中国医药教育协会止血与血栓分会副主任委员

中国研究型医院学会血栓与止血专业委员会常委

中国医院协会罕见病专业委员会常委

中国研究型医院学会罕见病分会常务理事

中华医学会血液学分会委员

国家血友病病例信息管理中心负责人

中国罕见病联盟血友病学组主任委员

中国罕见血液病工作组组长、中国血友病协作组组长

Haemophilia中文版主编

《血栓与止血学》杂志主编