董吁钢教授：防治ASCVD，LDL-C到底有没有下限 | OCC-WCC 2024
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是我国城乡居民死亡的主要原因，血脂异常是导致此类疾病的重要危险因素之一。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平越高，暴露于异常LDL-C水平时间越长，罹患ASCVD的风险越高。因此，有效控制血脂异常对我国ASCVD防控具有重要意义。那么，LDL-C是否降得越低越好？在ASCVD二级预防中，LDL-C到底有没有下限？在第十八届东方心脏病学会议和世界心脏病学大会（OCC-WCC 2024）期间，中山大学附属第一医院董吁钢教授就这一问题阐述了自己的观点。
极高危人群：ASCVD风险与LDL-C控制
1.指南进展
随着循证证据的积累，对于ASCVD极高危人群，各国指南推荐的LDL-C管理目标值越来越低。
√2018 ACC/AHA指南中提到，目前的研究奠定了对于LDL-C控制“越低越好”的总体原则。
√2019 ESC/EAS指南中提到，在整个LDL-C水平范围内“越低越好”，没有最低限，至少小于1mmol/L。该指南建议，极高危人群的LDL-C水平较基线降低≥50%且目标值＜1.4mmol/L（55mg/dL）；如果2年内反复发生事件，可考虑将LDL-C降至＜1.0mmol/L。
√中国指南在危险分层方面可能与欧美指南有所不同，即在极高危之上增加了超高危人群。根据中国血脂管理指南（2023）推荐，极高危人群LDL-C的目标值＜1.8mmol/L且较基线降低幅度＞50%；超高危人群LDL-C的推荐目标值为＜1.4mmol/L，且叫基线降低幅度＞50%。
表1 各国指南极高危人群LDL-C指南推荐目标值
现在公认的原则是“LDL-C低一点，好一点”。那么防治ASCVD，LDL-C到底有没有下限？
2.循证证据
早年仅有他汀类药物可用于降脂，绝大多数患者达不到较低的目标值。近年来，血脂领域发展日新月异，各类新型降脂药物不断涌现。大多数患者降脂药物单药或联合治疗可达到理想的目标值。
（1）LDL-C低一些，好一些
IMPROVE-IT研究是他汀联合胆固醇吸收抑制剂依折麦布
的相关研究。该研究中，两组患者入组时的平均基线LDL-C水平均为93.8 mg/dl，1年后他汀单药治疗组和他汀+依折麦布联合治疗组的平均LDL-C水平分别为69.9 mg/dl和53.2 mg/dl（P＜0.001），16.7 mg/dl的差值代表LDL-C进一步降低了24%。
图1 IMPROVE-IT：LDL-C及血脂谱改变
在该研究的主要终点方面，联合治疗组和他汀单药治疗组的7年事件（Kaplan-Meier）曲线主要终点事件发生率分别为32.7%和34.7%（绝对风险降低2%；相对风险降低6.4%）。
图2 主要终点分析
IMPROVE-IT研究率先催生LDL-C走向更低的基本方向，证实了LDL-C低一些好一些。
（2）极低LDL-C的心血管获益
FOURIER试验和ODYSSEY OUTCOMES试验分别在已有动脉粥样硬化心脏病患者和近期发生ACS的患者中，证实了PCSK9抑制剂在高风险ASCVD人群中的疗效，可在他汀治疗基础上进一步降低LDL-C水平达50%以上，并降低患者心血管事件风险。
图3 FOURIER试验和ODYSSEY OUTCOMES试验中依洛尤单抗和阿利西尤单抗降LDL-C效果
FOURIER试验中，使用依洛尤单抗使LDL-C降至极低水平（0.5mmol/L以下），仍可带来心血管获益。将随访时间延长5年仍可见显著心血管获益。低水平LDL-C持续时间越长，心血管获益更多。
ODYSSEY OUTCOMES研究在对患者应用最大耐受剂量他汀类药物基础上，给予阿利西尤单抗，以进一步观察降低LDL-C的获益和安全性。研究显示，在他汀基础上加用PCSK9抑制剂阿利西尤单抗可以将LDL-C水平降至1.4 mmol/L（53.3mg/dL），降低心血管事件，更重要的是降低全因死亡率。而后进行的ODYSSEY OUTCOMES研究事后分析显示，在ACS患者中使用阿利西尤单抗将LDL-C短暂地降至极低与更低的心血管风险相关。
另外，不少小规模研究报道显示，LDL-C水平更低，斑块更稳定，斑块直径缩小更明显，管腔直径扩大。
对于老年人群，2020年发表于《柳叶刀》的一项研究显示，在≥75岁患者中，LDL-C每降低1mmol/L，可使主要心血管事件风险降低26%。
（3）LDL-C的极低值及潜在风险之争
目前，LDL-C的极低值及潜在风险仍然存在争议，相关研究证据较少。对于极高危人群，LDL-C降至＜0.5 mmol/L或1.0 mmol/L或1.4mmol/L更好？ODYSSEY OUTCOMES研究和IMPROVE-IT研究中，结束时LDL-C＜1.4mmol/L；FOURIER研究中，LDL-C＜0.5 mmol/L仍可带来心血管获益；ODYSSEY OUTCOMES研究开始阶段，LDL-C＜1.0mmol/L。其它研究证据较少。
在全因死亡降低方面，ODYSSEY OUTCOMES研究中阿利西尤单抗组较安慰剂组显著降低15%，但非主要终点。其它研究中未增加全因死亡。
综合以上研究结果，是否将极高危或超高危人群LDL-C维持在0.5-1.0 mmol/L更好？这一问题目前尚无定论，仍需进一步研究探索。
（4）极低LDL-C的潜在风险
LDL-C降低后的安全性是关键的问题，也是全世界所关注的问题。关于极低LDL-C的是否存在潜在风险主要涉及以下方面：是否增加出血性卒中、认知障碍、肿瘤等风险；药物安全性；多重用药的药物间相互作用。
2023发表的关于积极降低LDL-C与痴呆和出血性卒中风险影响的AHA科学声明指出，“激进”的降脂治疗未见与更高的出血、认知障碍风险相关。
➤大多数观察性研究和RCT数据不支持降LDL-C治疗与认知障碍/痴呆的关联（中位随
访时间1.6-6年）。
➤降脂治疗与出血事件风险的关联未得到证实，临床医师不应因担忧出血性卒中而选择宽松的LDL-C控制目标：
√在无脑血管疾病病史的患者中，他汀治疗与出血性卒中无显著相关；
√无PCSK9抑制剂、依折麦布增高出血风险的证据；
√目前的随机化试验、孟德尔遗传研究未提示长期低LDL-C或将LDL-C降至极低的人群更易出现出血性卒中。
➤在有出血性卒中病史的患者中，他汀治疗未见与更高的再发出血性卒中风险相关；PCSK9抑制剂在有颅内出血病史的患者中的应用风险尚未得到充分研究。
2021年发表的来自美国50岁以上普通人群注册研究提示，更低的LDL-C与认知功能降低减慢相关。该研究非降胆固醇治疗。2020年发表于《柳叶刀》的一项研究提示，降胆固醇治疗不增加癌症、出血性卒中、新发糖尿病、神经认知不良事件风险。
对于特殊人群：
➤卒中患者：2024年JAMA Neurology发表的数据来自2项中国RCT（CHANCE、CHANCE-2）的研究结果显示，在缺血性卒中或短暂性脑缺血发作后使用双联抗血小板治疗的患者中，降LDL-C与3个月内更高的出血风险相关，但不造成严重出血。
➤危重患者：一项针对ICU脓毒症患者的研究（n=2542）提示，在重症患者中，低胆固醇水平与短期死亡风险增高相关。该研究也提示，胆固醇代谢在重度炎症状态下会失去适应性调节能力。董教授表示，多数情况下谈及LDL-C目标值，主要针对的是任何年龄段的正常人群，需排除虚弱患者。
➤急性心梗患者：2022年发表的阜外医院的一项针对1224名≥80岁的急性心梗患者的研究显示，基线LDL-C＜1.8mmol/L时心血管死亡风险更高。但该研究是一项观察性研究，非大样本、随机研究，证据水平不足。
总结
➤对于ASCVD极高危患者，LDL-C控制的总体原则为“越低越好”。
➤目前的多联药物治疗可使LDL-C降至低于1.0mmol/L，降幅大于70%，对于ASCVD极高危患者推荐使用药物治疗将LDL-C控制至1.0mmol/L以下以获得最大的心血管收益；对于是否将LDL-C水平控制在0.5-1.0mmol/L最佳，目前尚无定论。
➤目前尚无确切证据表明，使用药物将LDL-C降至极低会带来更高的出血性卒中、认知障碍、肿瘤等不良事件风险。
➤在特殊人群中降脂治疗的潜在风险（如老老年人）仍有待更多临床试验探索。
