“2024乳腺癌夏季论坛·北方沙龙”已于北京圆满举办。沙龙秉承“学习吸收、创新提高”理念，特邀行业专家采用主题报告、热点话题争议讨论等形式，分享乳腺癌分子诊断、精准分类、精确分层治疗等新进展，讨论乳腺癌新辅助、辅助和解救治疗等临床热点问题。值此会议之际，医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授分享HER2低表达晚期乳腺癌诊疗现状及未来展望。

医脉通：本次大会上，您从指南变迁的角度对HER2低表达晚期乳腺癌诊疗变革作出了精彩的解读，能否请您谈谈哪些研究成果对这些变革起到了推动作用？

张剑教授：本次大会特设“从指南变迁看HER2低表达晚期乳腺癌诊疗变革”专题报告。2024版《CSCO乳腺癌诊疗指南》发布以后，受到了很多专家的关注。基于多项夯实的循证医学证据，指南引入了“晚期HER2低表达乳腺癌”章节，并根据CSCO指南的新建议，临床实践也随之进行了相应的变革。该章节主要分为两部分，即激素受体阳性（HR+）HER2低表达，以及HR-/HER2低表达。HR+/HER2低表达部分按照是否经CDK4/6抑制剂治疗进行分层，如果未经CDK4/6抑制剂治疗，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂则为首选；如果经CDK4/6抑制剂治疗，德曲妥珠单抗（T-DXd）则为首选，以及化疗、其他内分泌治疗和Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗也是后线治疗的重要方案。而在HR-/HER2低表达部分，指南建议参照三阴性乳腺癌治疗，推荐化疗或化疗联合免疫治疗；在二线或二线以上的患者中，基于循证医学的证据，这部分患者可以考虑ADC治疗。

展开来说，对于HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者，DESTINY-Breast04（DB-04）研究^[1]结果提示，T-DXd带来显著的无进展生存期（PFS）改善，达10.1个月，让ADC备受瞩目。而在今年的ASCO会议上，DB-06研究^[2]结果首次公布，T-DXd为HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者带来了中位PFS达13.2个月的优异结果，更是引起了临床对HER2低表达这一特殊的治疗群体的关注，增加了临床对这一类型乳腺癌治疗的信心。值得一提的是，该研究也纳入了一部分HER2超低表达的人群，该人群的获益与HER2低表达人群获益差别不大，不仅体现在PFS绝对获益方面，也体现在风险比上，这无疑进一步拓宽了抗HER2治疗的界限。同时，该研究结果也引起了病理学界和临床医生的广泛关注，未来HER2 IHC 0和1+之间的关系如何处置、界限如何定义、是否要合并，都有可能成为未来临床上关注的重点。我相信，随着DB-06研究结果的公布，或将在美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国病理学会（CAP）中引发讨论，未来的指南可能也会随之进一步改变。

此外，2024版《CSCO乳腺癌诊疗指南》推荐晚期HR-/HER2低表达乳腺癌治疗主要参照三阴性乳腺癌。二线及以上治疗推荐的证据主要基于ASCENT研究^[3]，其结果显示戈沙妥珠单抗治疗二线化疗后的转移性三阴性乳腺癌患者的中位PFS约5个月，给大家留下了较为深刻的印象。国内的OptiTROP-Breast01研究^[4]探索了SKB264在接受过二或多线治疗的局部复发或转移性三阴性乳腺癌患者中的疗效，结果提示，中位PFS达约6个月，这也为HR-/HER2低表达乳腺癌患者带来了新的治疗机会。以及，基于DB-04在HER2低表达亚群中的疗效，这部分患者也可以选择T-DXd方案治疗。

对于未来的展望，在本次大会上我们探讨了HER2低表达乳腺癌领域尚未充分挖掘的研究方向，并期待新的研究结果为临床带来更大的“变革”。谈及乳腺癌异质性对疗效的结果有哪些影响，前期的研究已经显示，对于HER2阳性乳腺癌患者，只要经历过一次抗HER2治疗，一般来说都有可能进行持续抗HER2治疗。对于反复活检中提示过HER2低表达的患者，指南建议可进行T-DXd治疗尝试，但是其疗效与多次活检提示HER2阴性、先阴性后转低表达以及先低表达后转成IHC 0的患者有怎样的差别，需要进一步探索。同时，我们在会议当中也谈到，若HER2低表达患者在治疗后发生耐药，则HER2低表达不应再作为治疗靶点，但患者仍然有治疗机会。越来越多的证据提示，EGFR、HER3和Nectin-4等靶点也有可能在三阴性乳腺癌，甚至HR+乳腺癌中富集，可能为患者带来更多治疗的机会。

2024版《CSCO乳腺癌诊疗指南》首次将“HER2低表达晚期乳腺癌治疗”章节单列，并给予了相应的治疗推荐，同时也埋下了很多“伏笔”。非常期待未来的循证医学证据能够为指南带来更多新的内容，使我国乳腺癌诊疗更加规范、更加具有“变革性”。

医脉通：今年ASCO年会上公布了DB-06的研究结果，细分了HER2低表达与超低表达乳腺癌人群，进一步拓展了HER2靶向治疗边界。能否请您谈谈，再对HER2表达的细分，对临床实践可能带来哪些影响？对该研究结果及相关研究方向，您有哪些看法？

张剑教授：DB-04和DB-06是HER2低表达乳腺癌领域非常重要且引发关注和热烈讨论的两项临床研究。DB-06研究进一步将ADC推进至HR+/HER2低表达乳腺癌的一线治疗范围，从传统的治疗理念来讲，这部分患者大多经内分泌治疗后需经一或二线化疗后，才选用ADC治疗，但DB-06研究在设计之初即筛选已经CDK4/6抑制剂治疗的患者，并且中位PFS达13.2个月^[2]，远超预期。这也提示DB-06在未来可能会拓展T-DXd应用的边界，或将能够成为HER2低表达乳腺癌的一线治疗方案，尤其在难治性、内分泌原发耐药、快速进展或肿瘤负荷比较大的人群中，可能是比较合适的治疗选择之一。

其次，DB-06研究中，HER2超低表达人群被纳入。结果显示，HER2超低表达人群与HER2低表达人群的整体风险比、PFS绝对获益并无明显差异。我们非常期待该研究更多数据公布，以进一步探索是否应将ADC的治疗边界拓展至HER2超低表达的范围，病理学界是否应随之发生改变，让我们拭目以待。

医脉通：对于HER2低表达晚期乳腺癌领域，您认为未来的的研究方向可能包括哪些，有望如何改变临床实践？

张剑教授：第一，希望通过病理的IHC评分中引入更多的参考因素，如数字化信息、人工智能等，对HER2的表达进行更为定量化的评判；也非常期待出现新技术，能够对乳腺癌的异质性做出进一步研究；对HER2低表达乳腺癌使用新型ADC的适宜人群进行更好地筛选。第二，从HER2低表达角度，需进一步了解ADC治疗后耐药的原因，提前进行治疗布局、破解耐药，从而延长HER2低表达乳腺癌患者的生存时间，提高生活质量。我们也非常期待未来能研发更多的新型靶点ADC，与靶向HER2的T-DXd进行“竞争”，以寻求不同治疗阶段最适合的ADC，多靶点共进，为患者带来更多的福音。