近年来，免疫疗法在癌症治疗中取得了显著进展。阿替利珠单抗作为一款PD-L1抑制剂，通过阻断PD-L1与其受体PD-1的相互作用，激活患者自身的免疫系统攻击癌细胞。自问世以来，阿替利珠单抗已被广泛应用于多种癌症的治疗。

IMpassion系列研究系统地评估了阿替利珠单抗在不同类型乳腺癌及其他实体瘤中的疗效和安全性。其中，IMpassion130研究是一个重要的“里程碑”，其结果直接促成了阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇（nP）在治疗PD-L1阳性三阴性乳腺癌（TNBC）中的加速审批。本文将按照时间线，跟随复旦大学附属肿瘤医院张剑教授共同梳理IMpassion系列研究的进展和成果，以期更好地理解这一免疫疗法在乳腺癌治疗中的潜力和挑战。

IMpassion130：剑指TNBC，“先行者”奠定基础

IMpassion130是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。研究纳入902例经组织学确诊为转移性或者不可切除的TNBC患者，按照1:1随机分配接受阿替利珠单抗+nP（治疗组）或安慰剂+nP治疗（安慰剂组），直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。主要研究终点为意向治疗（ITT）人群和PD-L1阳性人群的无进展生存期（PFS）。

2018年，IMpassion130研究的最终PFS分析结果¹于NEJM 发表。数据显示，ITT人群中，治疗组的中位PFS显著长于安慰剂组（7.2个月vs 5.5个月；HR 0.80；95% CI，0.69-0.92；P=0.002，图1A）。在PD-L1阳性亚组中，治疗组的中位PFS同样显著优于安慰剂组（7.5个月 vs 5.0个月；HR 0.62；95% CI，0.49-0.78；P<0.001，图1B）。

图1. IMpassion130研究的最终PFS分析结果：A. ITT人群；B. PD-L1阳性亚组

2020年ESMO大会报道了IMpassion130研究的最终总生存期（OS）和安全性分析结果²。截至2020年4月14日，ITT人群中，治疗组和安慰剂组的中位OS分别为21.0个月和18.7个月（HR 0.87；95% CI，0.75-1.02；P=0.0770），两组患者的3年OS率分别为28%和25%。在PD-L1阳性人群中，治疗组和安慰剂组的中位OS分别为25.4个月和17.9个月（HR 0.67；95% CI，0.53-0.86），两组3年OS率分别为36%和22%。

安全性方面²，数据显示阿替利珠单抗与白蛋白结合型紫杉醇的联合应用具有良好的耐受性，未报道新的不良事件（AE）。此外，大多数免疫相关不良事件可有效缓解。

IMpassion131：联合策略再探索，论“搭档”的重要性

IMpassion131是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，共纳入651例既往未接受过化疗且无法手术的局部晚期或转移性TNBC患者。按照2:1的比例随机分配接受阿替利珠单抗+紫杉醇（治疗组）或安慰剂+紫杉醇治疗（安慰剂组），直到疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点为研究者评估的PFS。

IMpassion131的主要结果于2020年ESMO公布³，并在次年发表于Ann Oncol 期刊⁴。数据显示，在PD-L1阳性人群中，治疗组中位PFS为6.0个月，安慰剂组为5.7个月（HR 0.82，95% CI，0.60-1.12；P=0.20，图2A）。在ITT人群中，中位PFS分别为5.7个月和5.6个月（HR 0.86，95% CI，0.70-1.05，图2B），独立审查委员会（IRC）评估的PFS显示，PD-L1阳性人群的HR为0.73（95% CI，0.54-1.00）（图2C）。此外，在PFS的亚组分析中，疗效与主要结果基本一致。

图2. IMpassion131研究的PFS主要结果：A. 研究者评估的PD-L1阳性人群；B. 研究者评估的ITT人群；C. IRC评估的PD-L1阳性人群

IMpassion132：治疗人群再拓展，早期复发治疗难度大

IMpassion132是一项国际多中心、双盲、安慰剂对照的III期试验，旨在评估阿替利珠单抗联合化疗治疗早期复发性不可切除局部晚期或转移性TNBC（aTNBC）患者的疗效和安全性，纳入患者后以1:1随机分配接受阿替利珠单抗或化疗（卡铂/吉西他滨或卡培他滨）。主要终点是OS，次要终点包括12个月和18个月OS率、研究者根据RECIST v1.1评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、临床获益率（DCR）和安全性等。

IMpassion132研究共入组595例患者，其中354例为PD-1阳性。截止2023年9月15日，初步分析结果⁵显示，PD-L1阳性患者的中位随访时间为9.8个月，共252例PD-L1阳性患者报告了OS事件：安慰剂组128例（72%），阿替利珠单抗组124例（70%）。化疗中添加阿替利珠单抗对OS的改善无统计学意义（HR 0.93，95% CI，0.73-1.20，P=0.59）。安慰剂组的中位OS为11.2个月（95% CI，9.0-13.3），而阿替利珠单抗组的中位OS为12.1个月（95% CI，10.1-15.1）。安慰剂组的12个月OS率为48%（95% CI，40%-55%），而阿替利珠单抗组为50%（95% CI，43%-58%）；相应的18个月生存率分别为32%（95% CI，25%-40%）和34%（95% CI，26%-41%）。亚组分析中结果与PD-L1阳性人群一致（图3C）。

图3. IMpassion132研究中OS初步分析结果：A. PD-1阳性亚组；B. ITT人群；C.亚组分析

安全性方面，安慰剂组和阿替利珠单抗组的AE和严重AE发生率相似。未发生AE导致阿替利珠单抗调整/中断剂量。

IMpassion031：新希望，新辅助免疫治疗展风姿

IMpassion031是一项全球多中心、随机、双盲的III期临床研究，旨在评估阿替利珠单抗联合化疗在TNBC新辅助治疗中的疗效和安全性。纳入了原发肿瘤直径＞2cm，未经治疗的II/III期早期三阴性乳腺癌（eTNBC，cT2-cT4、cN0-cN3或cM0）患者，并被1:1随机分配到安慰剂组或阿替利珠单抗+新辅助化疗（白蛋白结合型紫杉醇，序贯多柔比星+环磷酰胺）。手术后，阿替利珠单抗组患者继续接受阿替利珠单抗治疗。未达到病理完全缓解（pCR）的患者可接受标准的辅助全身治疗（±阿替利珠单抗），共同主要终点为ITT人群和PD-L1阳性亚组的pCR率，次要终点包括无事件生存期（EFS）、无病生存期（DFS）、OS和安全性。

2023年ESMO BC大会上，IMpassion031研究最终分析数据⁶公布，共有333例患者入组（阿替利珠单抗+化疗组165例，安慰剂+化疗组168例）。pCR方面，ITT人群中，治疗组pCR率提高16.5%（57.6% vs 41.1%，P=0.0044，图4）；PD-L1阳性患者中，pCR率提高19.5%（68.8% vs 49.3%，P=0.021），而亚组分析结果提示无论是何种分期或PD-L1状态，免疫治疗联合化疗新辅助治疗均提高患者的pCR率。此外，与对照组相比，不管是EFS、DFS还是OS，都观察到治疗组获益的趋势。安全性方面，治疗组与对照组治疗相关3-4级AE发生率分别为56.7%和53.3%，发生率相似且多数源于化疗。

图4. IMpassion031研究pCR结果

IMpassion050：行而不辍，HER2阳性领域初探索

IMpassion050是一项双盲、随机、安慰剂对照III期研究，旨在评估新辅助阿替利珠单抗/安慰剂联合帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗治疗高危HER2+早期乳腺癌的疗效和安全性。主要研究终点为ITT和PD-L1阳性人群的pCR。

结果显示⁷，阿替利珠单抗组与安慰剂组的中位随访时间分别为15.7个月和15.9个月。在ITT人群中，两组的pCR率分别为62.4%和62.7%（P=0.9551，图5A）。在PD-L1阳性人群中，阿替利珠单抗组的pCR率较低（64.2% vs 72.5%，P=0.1846，图5A），其他亚组分析结果一致（图5B）。且相比安慰剂组，阿替利珠单抗组的AE总发生率更高。

图5. IMpassion050研究主要pCR结果

IMpassion030：免疫治疗的早期辅助阶段初挑战，再引深思

IMpassion030研究是一项全球、前瞻性、随机、开放标签、III期临床试验，旨在探索阿替利珠单抗联合标准蒽环类/紫杉类辅助治疗（A组）与辅助化疗（B组）用于早期TNBC的疗效、安全性和药代动力学特征。主要终点为无侵袭性疾病生存期（iDFS）。

2023年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上发布了IMpassion030研究中期结果⁸，研究共纳入2199例患者（A组：1101例；B组：1098例），A组和B组分别观察到127例和112例iDFS事件（390例的61.3%），风险比（HR）为1.12（95% CI，0.87-1.45）。在PD-L1阳性亚组中（1567/2199例，71.3%)，A组和B组分别观察到77例和73例iDFS事件，HR为1.03（95% CI，0.75-1.42）。在淋巴结阳性肿瘤患者(1066/2199例，48.5%)中，A组和B组分别观察到86例和66例iDFS事件，HR为1.41（95% CI，1.02-1.96）。A组和B组≥3级AE发生率分别为58.01%和48.15%。

2024年欧洲乳腺癌大会（EBCC）公布了IMpassion030研究最终结果⁹，与中期分析相比，iDFS的HR为1.11（95% CI，0.87-1.42）保持稳定，次要终点PD-L1阳性亚组中iDFS的HR为1.00（95% CI，0.73-1.35），淋巴结阳性亚组中iDFS的HR为1.32（95% CI，0.97-1.8）。2177例（99%）患者进行了安全性评估，1567例（71.3%）为PD-L1阳性，1067例（48.5%）淋巴结阳性。≥3级治疗相关AE的发生率保持稳定，A组为54.3%，B组为44.1%。

张剑教授深度点评

IMpassion130/131/132研究开启晚期TNBC免疫治疗探索之门

IMpassion系列研究通过一系列精心设计的临床试验，系统评估了阿替利珠单抗在乳腺癌中的应用。2018年，IMpassion130研究的阳性结果率先公布，首次证明了免疫治疗联合化疗可以为晚期TNBC患者带来获益，奠定了阿替利珠单抗在TNBC免疫治疗中“先行者”的地位，开启了TNBC免疫治疗的新篇章。基于该研究结果，2019年美国食品药品监督管理局（FDA）授予阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于PD-L1蛋白表达的无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗的优先审评资格。

其后，IMpassion131、IMpassion132研究评估了阿替利珠单抗联合不同化疗方案（紫杉醇、卡铂/吉西他滨或卡培他滨）在TNBC中的疗效和安全性，尽管研究结果与IMpassion130研究并不一致，但并不会削弱IMpassion130研究中观察到的阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇的显著获益。研究虽相似，但主要研究终点、统计设计、统计假设、中位随访时间、研究入组的患者地区、对照组情况等均存在差异。

此外，有专家认为，临床上紫杉醇的使用需要经过激素预处理，而这一过程可能会影响到患者自身的免疫功能，从而影响免疫药物的疗效。而III期KEYNOTE-355研究¹⁰探索了帕博利珠单抗联合不同化疗方案（白蛋白紫杉醇、紫杉醇或卡铂/吉西他滨方案）一线治疗转移性TNBC的疗效，该研究再次肯定了免疫治疗在TNBC中的作用，但值得深思的是，该研究与IMpassion130/131/132研究不同，在以化疗药物分层的亚组分析中显示，紫杉醇亚组（激素预处理）疗效优于其他两组，提示不同的化疗方案和激素的使用或许并非免疫治疗TNBC疗效产生差异的主要原因。

除此之外，KEYNOTE系列研究所针对的帕博利珠单抗为PD-1抑制剂，而IMpassion系列研究的“主角”阿替利珠单抗为PD-L1抑制剂。从作用机制来看，虽然目的均为阻断PD-1与PD-L1的识别，但两者作用的靶点和靶细胞存在明显区别；从患者选择来看，KEYNOTE-355研究通过以肿瘤细胞染色情况确定的PD-L1联合阳性分数（CPS）选择合适的治疗人群，而IMpassion系列研究将SP142 IC≥1%定义为PD-L1阳性，两种评价体系可能导致纳入患者人群之间存在差异，在一定程度上影响疗效；从临床表现来看，2020年JAMA Oncol 发表了一篇纳入19项临床试验、总计超过1万例患者的PD-1与PD-L1抑制剂在免疫治疗中应用的荟萃分析¹¹，结果显示，PD-1抑制剂在实体肿瘤患者中展现出明显的疗效优势（无论是单药使用还是在联合治疗中使用），同时安全性和PD-L1抑制剂相当。但由于缺乏头对头随机对照研究，两者疗效的优劣无法得出笃定的结论。总之，关于IMpassion130/131/132和KEYNOTE-355研究所显示的疗效差异，是否是因免疫药物、配伍方案、患者选择以及作用机制等区别而产生，需要更多研究数据来解答。

IMpassion031/030研究在早期TNBC围术期治疗领域再探索

对于TNBC患者的新辅助治疗，传统化疗疗效已趋于瓶颈，免疫检查点抑制剂的出现为TNBC新辅助治疗带来了希望。IMpassion031研究结果显示，在标准化疗基础上联合阿替利珠单抗新辅助治疗早期TNBC患者的pCR率得到具有统计学意义的显著提高，这一点与KEYNOTE-522研究结果¹²类似。值得注意的是，两项研究均显示，无论患者是PD-L1（+）还是PD-L1（-）均能够从免疫治疗中获益。而在转移性乳腺癌中，仅有PD-L1（+）患者能从免疫治疗当中获益。由此发现在早期和晚期TNBC中，基线肿瘤的PD-L1表达在疗效预测方面发挥着不同的作用。与晚期TNBC不同，早期TNBC患者的PD-L1表达并不能预测免疫治疗的获益，需进一步地探索可靠的疗效预测指标，来帮助临床筛选更适合接受免疫治疗的患者。

从研究终点设计来看，目前对于新辅助治疗的期待，不仅关注短期pCR的提高，更重视远期生存的改善。IMpassion031和KEYNOTE-522研究均达到了主要研究终点，不同的是KEYNOTE-522研究采用双终点的研究设计，主要研究终点包括新辅助pCR（ypT0或Tis N0）及EFS；IMpassion031研究为ITT人群和PD⁃L1阳性患者的pCR，EFS仅作为次要终点。可喜的是，IMpassion031研究显示，阿替利珠单抗联合化疗方案在数值上改善了早期TNBC患者的EFS、DFS和OS，KEYNOTE-522研究也已看到了患者pCR向EFS转变的成功性。期待更长时间的随访后，在初步有OS获益趋势的结果基础上，有成熟的总生存数据，为TNBC的治疗带来更多新希望。

此外，IMpassion031的转化性研究分析中，ctDNA检测成为一大亮点。研究结果显示，当检测ctDNA时，大多数（94%）患者在入组时ctDNA即诊断为阳性，说明肿瘤患者只要存在一定的负荷，ctDNA即存在。同时，在新辅助化疗或者新辅助化疗联合免疫治疗过程中，近90%患者ctDNA被清除，而这部分患者预后往往更佳，未清除且新辅助治疗后有残留病灶的患者预后较差，多数患者出现了疾病复发。ctDNA检测可以动态监测肿瘤的变化，同时可以提供基因分型，已经逐步在多个瘤种中应用到临床实践。乳腺癌中多项研究证实，ctDNA可以预测早期乳腺癌新辅助治疗的疗效及预后，除此之外也是新辅助化疗后有病灶残留TNBC的重要风险分层因素。未来在ctDNA动态监测指导下的TNBC精准治疗策略也值得期待。

再看聚焦辅助治疗阶段的IMpassion030研究，虽未达预期效果，但也为免疫治疗在早期TNBC中的应用带来了重要参考。纵观IMpassion031/030研究结果发现，新辅助治疗时肿瘤仍存在，较多的肿瘤细胞可以刺激抗原提呈等免疫反应，使免疫治疗的效果更突出，而辅助治疗时也许仅存在少许亚临床级别的癌细胞，难以引起较强的免疫反应。IMpassion030研究入组的患者肿瘤负荷偏低，术后无瘤状态缺乏免疫记忆，应用传统辅助治疗手段已足够，免疫治疗的效果没有在该研究中更好的体现出来，或许早期患者的免疫治疗可能更适合从新辅助治疗开始并延续到辅助治疗的全程管理模式。另外IMpassion030研究入组的患者中II期占比85%，不加筛选的人群，或许也是结果不理想的原因之一。总之，IMpassion系列研究的不断探索，为TNBC免疫治疗打开了全新的局面，可以不再依赖于单一传统的化疗，逐步走向分类而治、更为精准化的方向，期待更多数据的公布，为患者带来更多生存获益。

IMpassion050研究HER2+乳腺癌免疫治疗初探索

帕妥珠单抗/曲妥珠单抗（PH）联合化疗新辅助/辅助HER2靶向治疗极大地改善了高风险HER2+早期乳腺癌的预后，成为目前临床的标准治疗。临床前概念验证表明，HER2靶向治疗联合免疫治疗可产生更大的疗效。但IMpassion050研究作为首项在早期高危HER2+乳腺癌中进行免疫治疗探索的III期研究，未见同样结果。其结果提示，PH联合化疗的pCR率较高，与研究预期一致；然而，在ITT或PD-L1阳性人群中，与安慰剂相比，联合阿替利珠单抗并未增加pCR率。尽管pCR与长期预后显著改善相关，但考虑到免疫治疗产生抗肿瘤免疫应答所需的时间，即使pCR未改善，免疫治疗也可能产生长期影响，pCR作为新辅助免疫治疗替代终点的意义与价值还有待通过更多研究和长期随访来进一步探索。

此外，从亚组分析中可以看出，与HR-、HER2 IHC 3+或PIK3CA野生型肿瘤患者相比，HR+、HER2 IHC 2+或PIK3CA突变肿瘤患者的pCR率倾向于更低，可能反映了肿瘤细胞对于HER2通路的依赖和/或抗HER2治疗的内在耐药性更低。但需要注意的是，其中一些亚组的样本量较小，对结果的解释力度并不充分。未来如何筛选抗HER2联合免疫治疗的获益人群是需要重点探索的方向，同时鉴于当前该类患者双靶抗HER2治疗方案已取得良好的疗效，未来与免疫治疗采用怎样的联合治疗方式，也是需要思考的关键问题。

随着抗肿瘤药物的研发和发展，抗体药物偶联物（ADC）已进入HER2+乳腺癌的治疗中。目前，ADC与免疫治疗的联合策略已进入临床阶段，越来越多的证据表明ADC药物可能会增加免疫治疗的疗效。正在进行的II期和III期研究将进一步阐明这种联合策略是否改善抗肿瘤活性，并提供重要循证证据，以确定最可能获益的患者人群。随着II期、III期数据的进一步成熟，ADC联合免疫将可能为不错的治疗方案。期待更多研究数据的公布，为最佳治疗“排兵布阵”提供思路，能够为更多患者带来生存获益提升和生活质量改善。

小  结

综上所述，本文通过对IMpassion系列研究时间线的回顾，综合深入分析同类研究设计及结果，看到了阿替利珠单抗在乳腺癌治疗中逐步取得的突破和面临的挑战，以及为未来的研究和临床应用提供了宝贵的经验和证据。同时也说明，在临床实践的进展过程中，仅靠单个研究的数据很难收获准确认知，需要综合多项相关试验，从横向、纵向等不同角度进行理性分析讨论，才能更加深入地理解数据背后的科学本质。希望随着中国临床应用经验的不断积累和相应研究的不断深入，乳腺癌临床实践模式能够进一步优化，从而推动我国乳腺癌诊疗水平的进一步提升。