前言

在治愈性癌症治疗期间和之后进行体育锻炼已被证明可以减少治疗副作用。对于转移性乳腺癌（MBC）患者而言，改善健康相关生活质量（HRQOL）的干预措施非常必要。国际多中心、随机对照PREFERRED-EFFECT试验评估了运动对MBC患者疲劳和HRQOL的影响，主要结果于近期在知名期刊Nature Medicine上发表。数据显示，锻炼可使患者身体疲劳显著降低、HRQOL显著提高。试验中两例严重不良事件（SAE，均为骨折）与骨转移无关。结论认为，受监督的运动应该推荐作为支持治疗的一部分。

研究背景

乳腺癌是人类最常见癌症之一，2020年流行病学数据显示，全球年新发病例约为230万例，每年近70万人死于乳腺癌，对公共卫生构成重大负担，其中晚期疾病是主要原因。

由于治疗方法的进步，MBC患者的生存时间得到了有效改善。因此，优化MBC患者的HRQOL是一个重要目标。由于患者常经历癌症相关和治疗相关的副作用，包括疲劳、身体素质下降、焦虑和抑郁、神经病变和疼痛。在这之中，疲劳是报告最多、负担最重的症状，对HRQOL的负面影响最大。因此，通过减轻疲劳和其他副作用以改善其HRQOL的干预措施非常必要。

国际指南建议在癌症治疗期间和之后进行体育锻炼，以减少副作用。两项针对包括MBC患者在内的晚期癌症患者的系统综述表明，运动可以改善MBC患者的身体健康和功能。然而，关于运动对疲劳、HRQOL以及其他癌症相关和治疗相关副作用的影响，目前尚无足够的数据得出任何结论。因此，需要更多研究评估运动对MBC患者的影响。

研究方法

PREFERRED - EFFECT研究是一项国际多中心、随机对照试验，纳入诊断为IV期、体能评分（ECOG PS）≤2、能够并愿意参加运动计划并佩戴活动追踪器的成年乳腺癌患者。存在不稳定骨转移；未经治疗的症状性脑转移；预计寿命<6个月的患者被排除在外。

符合标准的患者按照1:1随机分配，运动组在常规护理之外参加9个月的结构化和个性化运动计划；对照组在常规护理之外接受一般体育活动建议，但没有结构化运动计划（表1）。

表1. EFFECT锻炼计划

所有患者在基线和基线后3个月和6个月将返回研究中心对功能表现和身体健康的评估，在基线及基线后3、6、9个月独立使用在线问卷评估患者报告结局（PROs）。使用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷（EORTC QLQ）-C30和EORTC QLQ-FA12分别对HRQOL和疲劳进行评估。

研究主要目的为评估结构化和个性化的9个月运动干预对MBC患者疲劳和HRQOL的影响。次要目的是调查运动对其他癌症相关和治疗相关副作用的影响。

研究结果

1. 基线特征

图1. 患者流动情况

2020年1月8日至2022年8月3日期间，共357例患者同意入组，其中运动组（178例），对照组（179例）。3个月时退出率为12.3%，6个月时为18.5%，9个月时为24.1%。有监督的锻炼时段的中位数为77% （48-92%）。中位依从性方面，运动方案中平衡部分为70%，有氧部分为59%-83%，阻力部分为63%-100%（图1）。

图2. 评分高于（橙色）或低于（绿色）基线时EORTC QLQ-C30功能和症状量表临床重要性阈值的患者者百分比

运动组和对照组在基线特征基本平衡，其中患者平均年龄为55.4岁，99.4%为女性，74.8%接受一线或二线治疗，67.2%存在骨转移。在基线时，近半的患者报告疲劳超过临床重要性阈值（QLQ-C30疲劳量表得分≥39；49.9%），超过一半的患者报告身体功能低下（得分< 83；56.0%）、疼痛（评分≥25分；57.7%）和呼吸困难（评分≥17；57.4%，图2）。

2. 主要结果

6个月时，运动组HRQOL显著优于对照组（图3），组间差异（BGD）为4.8（95% CI， 2.2 ~ 7.4；P = 0.0003；；效应量[ES]，0.33）。在6个月时，与对照组相比，运动组身体疲劳水平显著降低，BGD -5.3 （95% CI -10.0 ~ -0.6；P = 0.027；；ES， 0.22）

图3. 在9个月的干预期内：a. 生活质量综合评分的变化；b. 身体疲劳的变化，其中星号表示BGD具有统计学意义

3. 次要结果

除了在6个月时观察到的运动对主要结果的有益影响外，运动组在3个月（BGD，3.9 [95% CI，1.5 ~ 6.3]；ES，0.27）和9个月（BGD，4.3 [95% CI，1.4 ~ 7.3]；ES，0.30）时报告的HRQOL显著优于对照组。在9个月时，运动组报告了显著低于对照组的身体疲劳水平（BGD，- 5.6[95% CI，- 10.9 ~ - 0.4]；，0.24）。在6个月时，观察到运动对身体健康有积极的影响（BGD，24.8 [95% CI，17.3 ~ 32.3]；ES，0.47，图3）。

其他QLQ-C30量表指标上，包括总体生活质量，身体功能，角色功能，社会功能，疼痛和呼吸困难均显示有益影响。3个月时已观察到运动对身体功能和疼痛的积极影响，并在整个干预期间持续至9个月。3个月时，相比对照组，运动组在认知功能和失眠上存在明显改善；然而，这些BGDs在6个月和9个月时不再显著。没有发现运动干预对情绪功能或情绪疲劳的有益影响（图4）。

图4. a. 所有生活质量结果的雷达图；b. 所有疲劳维度的雷达图

从运动类型上看，与对照组相比，运动组在3、6和9个月时显著增加了自我报告的高强度有氧运动水平以及阻力运动水平。同样，与对照组相比，运动组在6个月时显着增加了客观测量的“非常活跃”的身体活动水平，而在9个月时，久坐时间显著减少。在9个月时，运动组也增加了自我报告的中等强度有氧运动水平。其他体力活动水平未发现显著的BGDs。

4. 安全性

研究共报告了两例与运动相关的严重不良事件（SAE）：手腕骨折和骶骨应力性骨折，但与骨转移无关。在中断和/或修改锻炼计划后，患者者可继续锻炼计划。需要修改锻炼计划的AE（n = 80）中，包括疼痛（51.3%），头晕（12.5%），肌肉酸痛和/或痉挛（11.3%）和疲劳（8.9%）。

5. 探索性终点

运动对HRQOL和身体疲劳的影响并没有随着临床特征或身体健康基线或PROs发生显著变化（表2）。与无疼痛的患者（BGD，6.0 vs 2.5）相比，年龄较小的患者（BGD<50岁 8.4 vs BGD≥50岁 3.3）或基线疼痛高于临床重要阈值（58%）的患者（BGD，6.0 vs 2.5）对HRQOL的影响更大。

表2. 在6个月时测量的主要结局显示出适度效应：a. HRQOL；b. 身体疲劳

研究结论

PREFERABLE-EFFECT研究证明参加为期9个月的监督运动计划的MBC患者能够在6个月时改善疲劳和HRQOL，并维持长达9个月。此外，运动还观察到对身体功能、角色功能、体能、呼吸困难和疼痛等临床相关结果的有益影响。

较高的完成率和依从率表明患者积极性高，能够完成锻炼计划的不同组成部分。在既往试验中，癌症诊断后坚持锻炼计划的比例从62%到78%不等，这强调了监督效果锻炼计划的高可接受性。

此外，没有观察到运动对情绪功能或情绪疲劳的任何影响。根据其他研究，可能需要额外的干预措施，如认知行为疗法。

研究报道的SAE和/或AE的发生率与既往骨转移患者研究中的报道相当，因此运动在该患者群体中是安全的，但目前还没有预先确定的安全性分析。

总体而言，PREFERABLE-EFFECT试验数据表明，在肿瘤治疗期间提供的监督运动干预对MBC患者的HRQOL、疲劳和其他临床相关结果有显著的有益影响。基于研究结果，建议将有监督的抵抗和有氧运动作为MBC患者支持治疗的组成部分。