导语

耕耘不辍待花开，终见硕果香四溢。2024年8月27日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准瑞基奥仑赛注射液（以下简称“瑞基奥仑赛”）新适应症上市许可申请，用于治疗经过包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）治疗在内的二线及以上系统性治疗的成人复发或难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）。这是瑞基奥仑赛继R/R 大B细胞淋巴瘤（LBCL）、R/R 滤泡性淋巴瘤（FL）之后获批的第三个适应症，也成为国内拥有最广B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）适应症的嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗产品。2024年8月30日，广东省人民医院李文瑜教授开具了全国首张瑞基奥仑赛用于治疗R/R MCL的处方，这标志着瑞基奥仑赛正式进入MCL的临床应用，为我国R/R MCL患者新增了疗效可靠且安全可控的全新治疗选择。值此之际，医脉通特邀李文瑜教授接受采访，聚焦R/R MCL的临床需求与治疗策略，深入探讨瑞基奥仑赛在R/R MCL患者中的应用前景。

李文瑜教授开具首张瑞基奥仑赛处方

探临床未尽之需，寻R/R MCL治疗之道

MCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种独特组织学亚型，兼具侵袭性淋巴瘤疾病进展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的特点，治疗相对复杂，占NHL的6%~8%^1-2。大多数MCL患者就诊时，已经处于疾病晚期或伴有不良预后因素，一线治疗无法根治，疾病复发普遍存在。一项由中国多家医院参与的CHOICE回顾性队列研究³，分析了1261例MCL患者的真实世界治疗模式和预后情况，结果显示，48%的MCL患者在一线治疗后发生复发或难治，进入到R/R MCL挽救治疗阶段。近年来，随着靶向治疗的持续发展，特别是BTKi的广泛应用，R/R MCL的治疗效果虽有所改善，但仍面临着应答率低、复发率高、耐受性差的问题，患者难以实现长期的临床获益。既往研究表明，经过BTKi二线治疗后，患者的完全缓解（CR）率仅为21%，中位无进展生存期（PFS）仅为13.9个月⁴。同时，接受BTKi二线治疗后再次进展的MCL患者预后通常较差，三线治疗的有效率仅为26%~32%，平均总生存期（OS）仅为1.7个月，其中，57%的患者不适合接受任何后续治疗¹。因此，针对R/R MCL患者，尤其是接受BTKi治疗后复发/难治的患者，亟需寻求治疗应答率高，抗肿瘤缓解时间久，且安全、耐受的创新疗法以满足临床未尽之需。

信心源于实践，CAR-T细胞治疗点亮MCL患者希望的灯塔

近年来，随着对MCL生物学特性的深入研究，众多新型治疗方式相继问世，MCL的治疗格局也随之改变。作为淋巴瘤领域一项具有重要意义的突破性技术，CAR-T细胞治疗不仅成为了R/R B-NHL患者新的治疗选择，也被视为具有治愈潜力的创新疗法之一。2024年，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了CD19 CAR-T细胞治疗产品瑞基奥仑赛治疗R/R LBCL患者的长期生存数据。结果显示⁵，4年OS率达到66.7%，其中达CR的患者4年OS率为82.5%。由此可见，瑞基奥仑赛在LBCL患者中展现出了良好的临床疗效。此外，关于瑞基奥仑赛在MCL患者中的疗效，也同样引发了广泛的关注。

目前，我院一例接受瑞基奥仑赛治疗的多形性变型R/R MCL患者，持续CR已达到2年。该例患者为男性，52岁，2021年1月，因“咽痛伴吞咽困难，左侧颈部肿大”就诊于外院，予以抗炎治疗后，患者无明显好转，为求进一步诊治，遂就诊于我院口腔科。腮腺、颈部核磁共振成像（MRI）提示：考虑为舌根部恶性肿瘤，伴左侧颈II、III区淋巴结转移。随后，经过病理、免疫组化及PET-CT检查，患者最终确诊为多形性变型MCL，并且伴有高增殖指数，ki-67＞90%，MCL国际预后评分系统（MIPI）评分为3分。

患者接受一线（R-CHOP/R-DHAP方案交替治疗）、二线（GDP方案）及三线（BTKi）治疗后，疗效评估均为疾病稳定（SD），诊断为R/R MCL。结合患者及家属意愿，2021年12月，该患者入组瑞基奥仑赛治疗R/R MCL的临床试验（研究编号：NCT04718883）。原计划单采时，患者因咽部肿物出现大出血，经过紧急止血处理后，遂予以局部放疗。随后，患者疾病复发，再次就诊后疗效评估为疾病进展（PD）。鉴于未出现危及生命的出血情况，遂于2021年12月7日进行单采，12月30日进行回输。回输后第9天，患者左颈部肿物较前缩小，1个月、3个月、6个月疗效评估为部分缓解（PR）；回输后9个月，患者复查PET-CT，疗效评估为CR并缓解至今。回输后患者未出现严重细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），整体耐受性较好。

在个案实现临床获益的同时，R/R MCL患者的群体获益情况临床医生同样关注。此次新适应症的获批，主要基于一项瑞基奥仑赛治疗R/R MCL中国成人患者的单臂、多中心、关键性临床研究结果⁶。该结果显示，瑞基奥仑赛为R/R MCL患者带来了深度且持久的缓解且耐受性良好。截至2024年1月25日，59例意向治疗（ITT）患者的最新疗效结果显示，最佳总体缓解率（ORR）为81.4%，最佳CR率为67.8%，中位缓解持续时间（DoR）为18.1个月，中位PFS为13个月。在安全性方面，≥3级CRS或≥3级神经毒性（NT）发生率仅为6.8%，患者的整体耐受性较好。

目前，瑞基奥仑赛R/R MCL适应症已正式获批，标志着我国MCL治疗正式进入细胞免疫治疗时代。这将改变我国R/R MCL挽救治疗的格局，可作为BTKi治疗失败患者的首选治疗方案。

*R-CHOP方案：利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松；R-DHAP方案：利妥昔单抗+地塞米松+大剂量阿糖胞苷+顺铂；GDP方案：吉西他滨+顺铂+地塞米松。

积极探索，识别CAR-T细胞治疗的最佳获益患者人群

目前，瑞基奥仑赛已获批用于治疗经过包括BTKi治疗在内的二线及以上系统性治疗的成人R/R MCL患者，这是临床中标准的患者画像。但是，真实世界中的患者可能与临床试验入组的患者存在一定差异。针对部分体能状态较差，无法耐受化疗的老年患者，在一线采用BTKi或来那度胺后，也可考虑是否二线应用CAR-T细胞治疗，以期获得更好的疗效。此外，对于合并其他疾病的患者，一线治疗无效后也可以考虑CAR-T细胞治疗。例如，我院一例合并严重肾病且无法耐受化疗的MCL患者，一线采用BTKi和来那度胺治疗后，出现脑出血、全身皮疹等症状，遂二线予以CAR-T细胞治疗。目前，患者CR的持续时间近6个月，且无需使用肾病相关药物，生活质量得以改善。因此，对于高龄或合并其他疾病，或者无法耐受化疗或BTKi的MCL患者，早期应用CAR-T细胞治疗是否能带来更大的获益，将是我们未来研究的重要方向。

科学布局，注重以CAR-T细胞治疗为中心的全流程管理

R/R MCL患者的治疗手段相对有限，往往难以根治。在治疗末期，药物的有效性与患者的耐受性通常较差。因此，如何对现有药物进行排兵布阵，已成为当前亟待思考的重要课题。在前序治疗中，应谨慎选择对T细胞功能产生影响的药物。在患者BTKi治疗失败后，应避免立即停用BTKi，防止疾病出现迅速进展。在CAR-T细胞制备期间，为稳定疾病状态、降低肿瘤负荷，可结合患者病情制定相应的桥接方案如局部放疗等。此外，MCL易侵犯肠道，在进行CAR-T细胞治疗前，应尽量清除或缩小肠道病灶，以避免严重不良事件的发生。对于具有特殊遗传学异常的高危R/R MCL患者，需考虑综合治疗方案。相关研究表明⁷，BTKi联合CAR‐T细胞治疗可使R/R MCL患者快速达CR且耐受性良好。值得注意的是，部分药物可能对T细胞功能产生影响，如双特异性抗体可能会引起T细胞耗竭，因此在联合用药时，需谨慎考虑用药顺序。

总结

近年来，专家学者们对MCL的生物学特性有了更加深刻的认知，这为新型疗法的研发奠定了重要的理论基础。作为一种新兴的免疫治疗手段，CAR-T细胞治疗展现出巨大的治愈潜力。此次瑞基奥仑赛新适应症的获批，无疑为R/R MCL患者带来了长期获益的新曙光。同时，也为临床医生在制定个性化治疗方案时，提供了更多的选择性和更强的证据支持。相信随着新药的不断涌现以及治疗策略的持续优化，未来R/R MCL的治疗将迎来一个崭新的时代。

李文瑜 教授

主任医师、硕士生导师

医学博士

广东省人民医院肿瘤医院-淋巴瘤科-行政主任

从事肿瘤临床工作20年，长期从事淋巴瘤的诊断治疗，具有丰富的淋巴瘤诊治经验。开展恶性淋巴瘤发病机制、临床诊断、临床治疗技术等的研究。

申请到广东省人民医院科研基金及广东省科技计划项目、广东省自然基金及国家自然基金。发表论文20余篇。

广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员

广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员

广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员

广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员

广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员

广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

CACA青年委员会委员

美国血液协会会员