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2024年9月25日至29日，第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会在厦门举行，在本次会议中，肿瘤领域的专家学者齐聚一堂，共谋肿瘤领域未来创新和发展，会议现场，医脉通特邀湖南省肿瘤医院周辉教授接受采访，谈一谈边缘区淋巴瘤（MZL）的治疗进展与未来研究热点。

医脉通：近年来，随着诊断技术的进步、放化疗方案的优化、免疫检查点抑制剂等新药的应用以及多学科团队模式的兴起，淋巴瘤的诊治水平较过去显著提升。现如今，MZL的治疗方案及预后情况如何？

周辉教授

目前MZL的治疗方案包括手术、放疗、化疗和靶向治疗等。对于局限期MZL，通常进行局部治疗，例如对HP阳性的MALT进行抗幽门螺杆菌治疗，对脾边缘区淋巴瘤（SMZL）应用脾切除术，对MALT、结内边缘区淋巴瘤（NMZL）进行放疗。对于进展期MZL，低肿瘤负荷通常观察等待或应用利妥昔单抗单药，有治疗指征的患者选择系统性治疗。免疫化疗是III/IV期MZL一线标准治疗，常用的方案包括BR、R-CHOP、R-CVP，晚期MZL一线免疫化疗治疗后的利妥昔单抗维持治疗有助于改善预后。对于复发难治性（R/R）MZL患者，目前仍缺乏最佳治疗方案推荐，奥妥珠单抗、BTK抑制剂、PI3K抑制剂等新药以及CAR-T细胞疗法等进一步改善了挽救治疗的疗效。

不同亚型的MZL在生存期方面存在差异，但总体上，MZL患者的生存期相对较长，惰性程度较高。结外边缘区淋巴瘤（EMZL）患者大多数病变局限于原发部位，5年和10年总生存（OS）率分别为88.7%和81.4%，中位OS为13年。SMZL患者中25%-30%的患者表现为侵袭性，5年和10年OS率分别为79.7%和57.9%，中位OS为9年，侵袭性SMZL患者中位OS小于4年。NMZL患者的5年和10年OS率分别为76.5%和62.8%，中位OS为8年。

医脉通：考虑到MZL的惰性性质，无化疗方案的可能性引起特别关注。特别是在靶向、免疫治疗时代，一些新型药物逐渐用于治疗，如BTK抑制剂、新型抗CD20单抗、CAR-T细胞等等，能否请您谈一谈目前这些疗法的应用进展？

周辉教授

MZL是一类常见的惰性淋巴瘤，其生存期相对较长，因此，治疗追求的重点是控制肿瘤的同时尽可能提高生活质量。而Chemo-free（无化疗）方案就是探索的方向，包括以下一些新型药物和疗法的应用进展：

一、BTK抑制剂如伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼等。一项多中心、II期临床研究（PCYC-1121研究），共入组63例曾接受至少1次包含抗CD20单抗治疗的MZL患者，伊布替尼560mg/天治疗直至进展或不耐受，ORR为48%，CR率为3%，中位PFS为14.2个月，18月OS率为81%。另一项单臂、多中心、2期临床研究（MAGNOLIA研究，9个国家31个中心），纳入68例≥1线治疗（至少包括一种CD20单抗）的MZL患者，泽布替尼160mg bid口服直至进展或不耐受，药物的中位持续暴露时间为24.2个月(范围为0.9-32.9个月)，66例患者的疗效可评价，中位随访28个月；ORR和CR率分别68.2%和25.8%，中位PFS和OS未达到，24个月PFS率71%。另一项单臂、开放、多中心II期临床试验共纳入90例中国R/R MZL患者接受奥布替尼单药治疗。中位随访24.3个月，ORR为58.9%，CR率为11.1%，中位缓解持续时间（DOR）为34.3个月，2年DOR率为88.5%，中位PFS和OS均未达到，2年PFS率为75.8%，2年OS率为86.8%，且安全性良好，基于上述数据，奥布替尼在中国已获批用于治疗既往至少接受过一种治疗的MZL患者。

二、新型抗CD20单抗，奥妥珠单抗是新一代抗CD20单克隆抗体，具有强效ADCC和ADCP作用，2022年CSCO和NCCN指南推荐其用于R/R MZL患者。LYSA研究显示，奥妥珠单抗联合阿替利珠单抗和维奈克拉（G-Atezo-Ven）方案治疗R/R FL和MZL患者，诱导治疗结束后（EOI）的ORR为66.76%，与其他创新方案相当，且缓解呈持续性。另一项II期研究探索了伊布替尼+奥妥珠单抗一线联合治疗FL和MZL，共纳入28例患者，其中MZL 13例。中位随访2.1年，MZL的24个月PFS为100%。

三、CAR-T细胞疗法，CAR-T疗法通过改造患者的T细胞，使其能够精准识别并杀死肿瘤细胞。尽管在实体瘤治疗方面仍处于探索阶段，但在血液恶性肿瘤和淋巴瘤的治疗中已经展现出明显的优势。ZUMA-5是一项多中心单臂II期研究，评估Axi-cel治疗R/R FL/MZL疗效和安全性。MZL患者的中位随访时间是43.8个月。所有患者的总体ORR为90%，CR率为75%。MZL的中位PFS是46.9个月，OS未达到，安全性良好，目前MZL尚未获得适应症批准。

四、其他药物，包括免疫调节药物来那度胺、BCL-2抑制剂、PI3K抑制剂等多个新药在MZL也初步显示出较好的疗效和安全性。

医脉通：近年来，BTK抑制剂等新型靶向药物在MZL的治疗中展现出显著疗效，MZL治疗模式正从化疗、化学免疫治疗向高效低毒、保留器官功能和避免过度毒性的靶向“无化疗”模式转变。您认为，未来MZL治疗的探索的热点与方向是什么？

周辉教授

BTK抑制剂等新型靶向药的应用给了无化疗模式带来带来更多的疗效和安全性的提升，比如奥布替尼作为国内获批R/R MZL适应症的BTK抑制剂，给MZL治疗打开了思路，在经治人群中ORR达到58.9%，92.2%的患者肿瘤缩小，同时BTK抑制剂为基础的Chemo-free方案在MZL初治患者中也取得了进展，在国际研究领域，已经有BTK抑制剂联合CD20单抗治疗6个周期再行BTK抑制剂单药维持2年的MALIBU研究数据，根据研究结果，1年的ORR高达97%，显示出卓越的疗效，今年ESMO也发布了奥布替尼联合奥妥珠单抗的前瞻性研究，“双奥联合方案”ORR达100%，CR率达57.9%，取得了令人鼓舞的疗效，这些新的联合方案获得了和免疫化疗相媲美的疗效结果，同时安全性大大提升，未来新型BTK抑制剂联合新型CD20单抗或免疫调节剂、BCL2抑制剂等的无化疗方案，有望在MZL治疗中发挥更大价值，是未来重点探索和发展趋势。

周辉 教授

肿瘤学博士、教授、主任医师、硕士生导师

湖南省肿瘤医院党委委员、副院长

国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员

中国抗癌协会淋巴瘤整合康复专业委员会副主任委员

中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专委会候任主任委员

湖南省淋巴瘤诊疗中心主任

淋巴瘤精准诊疗湖南省工程研究中心主任

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员

中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学组委员

中国医促会肿瘤内科分会委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会候任主任委员

CSCO抗淋巴瘤联盟委员

CSCO抗白血病联盟委员