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滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤亚型，尽管晚期FL通常进展缓慢，对一线治疗反应良好，但目前的治疗方法仍然无法治愈，通常遵循慢性复发/缓解过程，对后续治疗的缓解时间越来越短。预后差异很大，一些患者的首次缓解时间较长，可能接近“功能性治愈”。相比之下，一部分患者在一线治疗后不久出现疾病进展，导致淋巴瘤相关死亡率高。

考虑到FL的异质性自然史，临床实践差异很大，特别是疾病分期、管理策略的选择和临床随访时间。澳大利亚淋巴瘤联盟近期发表了一份共识，用于FL的临床实践，今天我们一起学习该共识的内容，并邀请吉林大学白求恩第一医院白鸥教授对重点内容进行解读。

评估和诊断

在可行的情况下，建议手术淋巴结活检而非空芯针活检（III-2，B）。

建议进行多学科团队评估，参考血液病理学家的意见（IV-B）。

鼓励使用荧光原位杂交技术检测t(14;18)（IV-C）。

分期

应根据Lugano标准进行基线PET-CT分期（III-1，A）。

在以下情况下，建议进行基线分期骨髓活检（BMB）：

无法进行PET评估（III-2，B）；

考虑对局限期疾病进行局部治疗（III-1，A）；

临床怀疑有骨髓病变。

如果结果不会影响治疗方法，则可以省略BMB（III-2，C）。

临床风险评估

应在患者开始一线治疗时，使用经过验证的临床预后工具（例如FLIPI、FLIPI-2和PRIMA-PI）进行评估，但尚无足够证据表明可以基于这些结果改变治疗方案。

白鸥教授解读

FL患者的中位生存期目前超过20年，但自然病程差异很大。目前已经开发出多种临床预后工具（例如FLIPI、FLIPI-2和PRIMA-PI）来改善FL的基线风险分层。然而，迄今为止，没有一种工具改变了治疗策略。最近，研究人员评估了将生物学特征（包括突变状态或基因表达谱）纳入临床预后因素，但尚未转化为临床实践。另一个经过验证的临床预后因素是晚期疾病患者在一线系统性治疗后24个月内的疾病复发或进展（POD24），发生率为20%。POD24与约50%的5年淋巴瘤相关死亡率相关。

早期FL

对于早期FL患者，应在可行的情况下，提供总剂量为24-30Gy，每次剂量为1.8-2Gy的具有治愈意图的放射治疗（III-2，A）。

在某些年轻/fit患者中，可考虑联合使用包含利妥昔单抗的免疫化疗和放射治疗（II，B）。

对于老年或unfit患者，低剂量放射治疗或观察等待可能是合适的选择（III-2，B）。

白鸥教授解读

大约1/4的FL患者表现为I/II期，被归类为早期FL。FL对放疗高度敏感，放疗对PET/CT评估具有单一病灶的早期FL患者具有潜在的治愈作用。治疗性受累部位放疗（ISRT）采用常规剂量24-30Gy分次放疗，每次1.8-2Gy，虽然毒性较小，但放疗野内控制率约为100%，10年复发率约为50%。在一项随机3期试验中，与单独放疗相比，联合疗法（R-CVP和放疗）改善了无进展生存期（PFS），但未改善总生存期（OS）。¹在一项2期研究中，放疗联合利妥昔单抗辅助治疗与良好的毒性和生活质量相关。²

晚期FL

01 观察等待与积极治疗

对于肿瘤负荷低且无症状的患者，观察等待是一种合适的策略（II，B）。

需要定期进行临床评估，以监测是否出现具有显著进展的新症状。

02 一线维持治疗

一线治疗方案的选择应考虑患者的年龄、合并症、ECOG PS、个人偏好、疗程、治疗方法和毒性。

有症状和/或高肿瘤负荷的晚期FL患者应接受以下一种以CD20单抗为基础的系统治疗（I-A）：

化疗（苯达莫司汀/CHOP）联合奥妥珠单抗可提供更佳的PFS（II-B）；

其他可接受的方案，如R-CHOP、B-R、利妥昔单抗单药、R-苯丁酸氮芥和R-CVP，疾病控制率较低，但毒性可能更有利（II-B）。

抗PJP、抗病毒预防可降低感染风险，建议使用，尤其是接受苯达莫司汀和/或维持性单克隆抗体治疗的患者（IV，C）。

对于免疫化疗诱导后有反应的患者，应考虑使用维持性利妥昔单抗或奥妥珠单抗。需要就获益与风险（尤其是感染）进行讨论。诱导期间使用的CD20单抗每2-3个月使用一次，维持时间不超过2年（I，A）。

对于老年患者（>70岁）和/或合并症指数较高、有额外感染风险和/或ECOG PS较低的患者，应慎重考虑含苯达莫司汀诱导方案后的抗CD20维持治疗（III，C）。

应考虑使用低剂量放疗（4Gy，分次进行）缓解局部症状（II-B）。

白鸥教授解读

有症状和/或高肿瘤负荷的FL患者应考虑系统治疗。抗CD20单抗（即利妥昔单抗和奥妥珠单抗）单药治疗或者联合化疗是FL一线治疗的核心方案。在使用CHOP、CVP、苯达莫司汀和苯丁酸氮芥的随机试验中，在化疗基础上加用抗CD20单抗已显示出改善生存。在3期GALLIUM研究中，含奥妥珠单抗的化疗使7年PFS率达到63%，而含利妥昔单抗化疗方案为55%（风险比为0.66），POD24事件的风险降低了46%。³在大型随机研究中，已将苯达莫司汀联合利妥昔单抗（B-R）与其他化疗方案进行了比较，结果表明与CHOP/CVP相比，B-R方案可优于或不劣于CHOP/CVP方案。^4,5

在确认对一线化学免疫诱导治疗产生应答后，每月给予2次或3次CD20单抗维持治疗2年，可推迟FL的复发。随机试验表明，PFS和至下一次治疗的时间延长了数年，POD24事件减少⁶，但无OS获益，也无值得注意的额外毒性，尤其是感染。

复发/难治性FL的管理

复发时应进行重复活检以确认低级别FL（III，B）。

无论POD24状态如何，低肿瘤负荷的无症状复发可进行初步观察等待（IV，C）。

解剖受限的症状性疾病应考虑低剂量放疗（III-3，C）。

在可能的情况下，需要系统治疗的患者应纳入临床试验。

经历POD24事件的患者通常具有侵袭性临床病程（II，B）。fit患者应考虑使用不同于一线使用的药物进行免疫化疗（II，B）。

其他治疗方案包括：

单药利妥昔单抗（II，A）；

小分子抑制剂：idelalisib（II，B）；

免疫调节剂：来那度胺联合利妥昔单抗（II，B）。

在年轻、fit患者中，可以考虑在接受过一线或二线治疗后进行自体造血干细胞移植，特别是那些在一线免疫化疗后出现POD24复发的患者（III-3，C）。

如果有合适的完全匹配的供体，应考虑fit、多线（≥3线）既往治疗的患者进行RIC-AlloSCT巩固治疗（III-2，B）。

白鸥教授解读

目前尚无针对复发难治性FL（R/R FL）的标准单一治疗模式。治疗应根据患者的临床表现、既往治疗、治疗方案、不良反应和患者因素（包括年龄、合并症和ECOG PS）来决定。

近年来，新的治疗方法的出现改善了R/R FL患者的预后。来那度胺联合CD20单抗治疗R/R FL显示出良好的疗效，与单独使用利妥昔单抗相比，利妥昔单抗联合来那度胺（R2）将中位PFS从14个月延长至39个月，⁷中性粒细胞减少是最常见的3-4级毒性。Idelalisib是一种口服磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）δ抑制剂，对既往接受过>2线治疗的患者有活性。总缓解率较高，中位PFS为11个月，包括结肠炎、肝炎和肺炎在内的毒性可能较严重。⁸有希望的免疫治疗药物和小分子药物单药或联合治疗R/R FL正在进行临床试验评估。双特异性T细胞结合抗体、抗CD19单克隆抗体、CAR-T细胞疗法和tazemetostat（一种口服EZH2抑制剂）等在正在进行的试验中均显示出有前景的初步疗效。

关于造血干细胞移植，在R/R FL中，ASCT的最佳作用和时机尚不清楚。大型回顾性分析表明，ASCT巩固治疗的益处取决于从首次复发至移植的时间，⁹因此研究者重新关注将ASCT用于POD24患者。在POD24年轻患者中，与传统方法相比，ASCT具有更长的PFS和OS。^10,11随后的回顾性研究相互矛盾，仅在POD24事件发生后1年内接受移植的患者中具有良好的生存相关性。¹²在没有POD24的情况下，首次复发后的ASCT巩固治疗未观察到获益。^10,11,13

缓解评估和随访

在可行的情况下，应在诱导结束时进行PET-CT（II-A）。

除非临床提示疾病进展（III-2，B），否则不建议使用iPET或CT。

建议进行长期临床随访，包括有针对性的临床病史和检查，并酌情进行实验室检查：

前24个月每月复查3-6次，视病情缓解情况而定；

24个月后的复查间隔根据患者的病情和期望而定。

除非临床怀疑有症状/大面积复发，否则不建议对无症状患者进行额外的监测成像（III-3，C）。

白鸥教授解读

考虑到有症状复发和晚期治疗相关不良事件的终身风险，患者应无限期地继续进行临床随访。临床复查应包括体格检查和有症状复发的病史，如有临床指征，还应进行血液学和生物化学检查。

白鸥 教授

教授、博士生导师

吉林大学白求恩第一医院血液科副主任

吉林大学白求恩第一医院淋巴瘤专病联盟负责人

国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目临床组专家

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员

中国老年医学学会血液学分会第二届委员会副主任委员、青年学组组长

中国女医师协会淋巴瘤学组副组长

CSCO 中国抗淋巴瘤联盟（UCLI）常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会副秘书长

吉林省健康管理委员会淋巴瘤专业委员会主任委员

吉林省慢淋工作组组长

吉林省卫生系统拔尖人才

发表论文110篇，第一及通讯作者发表SCI论文42篇

获自然科学基金面上项目、重点课题子课题、省级课题30项