肺动脉高压（PAH）是肺小动脉原发病变或其他原发疾病导致的肺动脉阻力增加，可表现为肺动脉压力升高而肺静脉压力正常。PAH的病因复杂、预后较差，尽早干预或可改善患者预后。靶向药物治疗是PAH治疗的关键，为进一步了解PAH的靶向药物治疗，在第35届长城心脏病学大会（GW-ICC 2024）暨亚洲心脏大会（AHS 2024）期间，中南大学湘雅二医院李江教授就PAH靶向药物干预及调整策略展开详细解读。本文将此次讲座的重要内容进行整理，以飨读者。

一、PAH概述

PAH是一种严重疾病，可伴有肺动脉压力异常升高和右心衰竭，或导致过早死亡。PAH与血管和心脏重构密切相关，PAH的血管重构以平滑肌和内皮细胞功能障碍为特征。这两种细胞功能障碍会导致远端肺动脉（PAS）的肌层化、阻塞和收缩，从而逐渐增加血管阻力，导致右心室（RV）肥大，最终导致右心室功能障碍。

 图1 PAH进展，肺血管与右心均会发生重构

二、PAH的治疗目标与治疗策略

1. 治疗目标的演变

1）初级目标（过去）：缓解症状、改善预后。

2）理想目标（现在）：肺循环血流动力学显著改善、右心结构和功能显著恢复。

3）终极目标（未来）：彻底逆转肺血管重构、肺循环血流动力学指标正常、右心结构恢复正常。

2. 治疗策略的发展

随着医学研究的深入和新型靶向药物的上市，PAH的治疗策略已经从传统治疗时代迈向了靶向药物治疗时代。尽早治疗PAH可以延缓甚至逆转疾病进展，而全方位治疗，特别是靶向药物的联合应用，已成为当前PAH治疗的主流方向。

 图2 尽早治疗PAH可以延缓甚至逆转疾病进展

3. PAH的全方位治疗

1）靶向治疗：

2022 ESC/ERS肺动脉高压诊疗指南推荐靶向药物联合，全方位治疗PAH。

2）一般治疗：

①强心、利尿和吸氧等一般治疗；

②对于年龄>1岁并且急性血管反应试验阳性的PAH患儿，可选用钙通道阻滞剂（CCBs）；

③在没有贫血的情况下，缺铁的PAH患者可考虑补铁。

3）原发病治疗：

疾病相关的PAH需要针对原发病治疗，如结缔组织病（CTD），HIV，门脉高压，心肺合并症等；

4）手术治疗：

先天性心脏病相关PAH（CHD-PAH）：缺损修复手术、肺动脉血栓内膜剥脱术、心肺移植等。

三、PAH靶向药物治疗的作用途径

目前PAH的靶向治疗主要针对以下途径：

1）内皮素途径：通过内皮素受体拮抗剂（ERA）如安立生坦、马昔腾坦等，减少血管收缩和细胞增殖。

2）一氧化氮途径：使用5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i）如西地那非、他达拉非等，扩张血管，降低肺动脉压。

3）前列环素途径：通过前列环素类似物如依前列醇、伊洛前列素等，抑制血小板聚集和血管平滑肌细胞增殖，改善肺循环血流动力学。

图3 靶向药物治疗的作用途径

四、基于危险分层的PAH靶向治疗策略

为了制定更加精准有效的靶向治疗方案，在起始治疗前，医生需对患者进行全面的评估。评估内容包括临床评估、生化标志物、右心影像学、血流动力学、生活质量、运动耐量等，并根据评估结果将患者分为低危、中危和高危三类。

1. 2022 ESC/ERS肺动脉高压诊疗指南对于低危、中危和高危患者的治疗策略

1）低危/中危患者的治疗策略

对于无心肺合并症，且初始评估为低危/中危的PAH患者，推荐采用ERA+PDE5i的双联治疗。

2）高危患者的治疗策略

对于无心肺合并症，且初始评估为高危的PAH患者，推荐采用ERA+PDE5i+前列环素类似物的三联治疗。

2. 初始联合或序贯联合的选择

对于初始评估为高危的PAH患者，建议直接采用三联治疗，获得更佳的生存获益；对于低危/中危患者，则可根据具体情况选择双联治疗或序贯联合治疗；对于初始治疗后首次随访未达低风险患者，应进一步序贯三联治疗。

3. 关注个性化治疗需求

医生需充分考虑PAH患者的个体差异，制定个性化的治疗方案。

1）不同性别患者：女性PAH患病率高于男性，但女性患者的预后比男性患者更好。了解PAH性别差异背后的机制，能够为不同性别的PAH患者提供个性化的管理方案。

2）不同年龄患者：风险评分是PAH患者预后分层的重要工具，风险评分可以用于不同年龄患者的个性化管理。

3）高海拔患者：接触高海拔的个体会发生低氧性肺血管痉挛，因此PAH患者存在患有右心功能障碍或高原肺水肿（HAPE）的高风险。

4）COVID-19患者：COVID-19导致PAH预后不良。PAH患者在感染期间不能中断靶向药物治疗。

5）甲亢患者：PAH在甲亢中的临床表现不典型，因此在甲亢患者中进行PAH筛查，以及在PAH中进行甲状腺功能筛查对疾病的治疗及预后非常重要。

6）吸烟史患者：PAH患者中男性的吸烟率明显高于女性。在新诊断的男性PAH患者中，吸烟与诊断后的较早的住院时间和较短的生存期相关。

7）慢性肾病患者：在肾衰竭患者中，PAH很常见，并与死亡率增加有关。

8）糖尿病患者：与没有糖尿病的特发性肺动脉高压（IPAH）患者相比，合并糖尿病的IPAH患者表现出独立于年龄、体重指数和心血管合并症的更加严重的病情和更差的生存率。

4. 定期随访

PAH患者需要定期接受检查，推荐病情稳定的患者每3-6个月随访一次，病情加重时随时就诊，以监测病情变化并及时调整治疗方案。

四、新型靶向药物有望开启PAH精准治疗新时代

近年来，一些新型靶向药物的上市为PAH治疗策略的不断优化提供了新方案。随着药物研发的进展，四联治疗或是未来发展方向。例如全新机制的肺动脉高压药物——激活素信号传导抑制剂 Sotatercept，是PAH治疗领域首个引入的生物靶向药，可改善抗增殖和促增殖信号通路的平衡，有望变革肺动脉高压治疗格局，真正开启PAH精准治疗的新时代。

五、结语

1）起始治疗前应充分评估，采用多参数风险评估，全面了解患者现状及预后；

2）基于危险分层的PAH治疗策略：长期维持低危状态；低中危患者初始联合药物治疗，高危患者联合肠外前列环素类药物治疗;

3）初始治疗后首次随访未达低风险患者，应进一步序贯三联治疗，积极的治疗策略可为肺动脉高压患者带来更佳的生存获益；

4）激活素信号传导抑制剂Sotatercept是PAH治疗领域首个引入的生物靶向药，可改善抗增殖和促增殖信号通路的平衡。作为首个靶向肺动脉高压根本病因肺血管重构的全新机制融合蛋白，Sotatercept有望变革肺动脉高压治疗格局，真正开启PAH精准治疗的新时代。