慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）主要的并发症之一，发生率为30%～70%¹，若未得到规范防治，将严重影响患者移植后的生存时间和生命质量。甲磺酸贝舒地尔是一种口服的选择性Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）抑制剂，通过抑制信号转导和转录激活因子3（STAT3）磷酸化，上调STAT5磷酸化，从而下调过度活化的辅助T细胞（Th17），并增强调节性T细胞（Treg）功能，进而恢复免疫稳态^2,3。从初步的剂量探索，到国际多中心的关键II期研究，再到本土化的中国II期临床研究，直至真实世界研究，甲磺酸贝舒地尔在cGVHD治疗中的确切疗效与安全性得到了全面而坚实的验证。

为将这一治疗进展转化为指导临床实践的明确指南，中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会牵头制定了《甲磺酸贝舒地尔治疗慢性移植物抗宿主病临床应用指导原则（2024年版）》⁴（简称《指导原则》），旨在更好地指导临床合理、有效、安全地用药。值此之际，医脉通特邀苏州大学附属第一医院吴德沛教授深入探讨甲磺酸贝舒地尔从临床研究到指导原则落地的全过程，为广大医疗工作者提供宝贵的实践参考与启迪。

医脉通：《甲磺酸贝舒地尔治疗慢性移植物抗宿主病临床应用指导原则（2024年版）》旨在进一步规范cGVHD的治疗，您作为通讯作者之一，能否分享一下本《指导原则》主要包含哪些重点内容，涵盖哪些关键研究？

吴德沛教授：本《指导原则》内容丰富，涵盖了甲磺酸贝舒地尔的作用机制、药代动力学特征、治疗cGVHD的临床评价及临床治疗推荐、安全性管理建议以及特殊人群的用药管理，旨在进一步提高临床对甲磺酸贝舒地尔的认知水平，帮助医务人员更好地掌握药物的剂量调整以及疗效评估，从而确保每位患者都能获得个性化且高效的治疗。

此外，本《指导原则》还梳理了甲磺酸贝舒地尔从初步剂量探索研究到国际多中心II期关键研究，再到中国II期临床研究及真实世界应用的丰富研究历程。这些关键的研究不仅验证了甲磺酸贝舒地尔在不同种族和地区患者中的有效性和安全性，还探索了其在不同剂量和联合治疗方案中的应用前景，为该药的临床应用积累了扎实的科学依据，也赋予了本《指导原则》更高的权威性和科学性，进而为临床实践提供坚实的理论支撑与指导方向。

医脉通：您作为中国II期临床研究的Leading PI，见证了甲磺酸贝舒地尔从初步剂量探索到关键临床研究的全过程，验证了其在我国cGVHD患者中的疗效与安全性。请结合您的研究经验与真实世界数据，分享甲磺酸贝舒地尔在cGVHD治疗中的临床表现？

吴德沛教授：鉴于甲磺酸贝舒地尔在探索性研究和国际多中心研究中展现出的应用优势，为进一步验证其在中国人群中的治疗效果，并探索种族差异是否影响疗效，研究者在中国进行了II期临床研究。该研究⁵纳入≥1线系统治疗的30例cGVHD患者，中位治疗线数为3线，其中，重度cGVHD占66.7%。中位随访12.9个月，70%以上的患者获得疗效，50%的患者报告Lee症状量表（LSS）评分定义的症状改善，分别有56.7%和35.0%的患者报告了糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂（CNI）剂量降低。值得关注的是，无论cGVHD严重程度、受累器官数量、既往治疗线数、既往伊布替尼和芦可替尼治疗情况如何，所有亚组均维持约70%的总缓解率（ORR）。中位起效时间为4.3周，中位缓解持续时间（DOR）未达到，6、12个月无失败生存（FFS）率分别为73%、56%，12个月总生存（OS）率为87%。整体而言，甲磺酸贝舒地尔在中国人群中的研究结果与国际多中心关键II期研究结果高度一致，表明其在不同人种中的有效性较为稳定。

在真实世界中，甲磺酸贝舒地尔仍然展现出确切的疗效。一项多中心回顾性真实世界研究⁶中，中位治疗线数为5线的难治cGVHD患者经甲磺酸贝舒地尔治疗后，48%的患者达部分缓解（PR），52%的患者疾病稳定，在除肝脏外的所有器官中均观察到缓解，且大多数患者在治疗开始后3个月内缓解。此外，即使是已接受芦可替尼治疗的类固醇难治或依赖的cGVHD患者，在联合使用甲磺酸贝舒地尔后仍能获益，并有望减少芦可替尼的剂量甚至完全停药。一项多中心回顾性研究⁷分析了在已接受芦可替尼治疗的14例类固醇难治或依赖的cGVHD患者中联合甲磺酸贝舒地尔的安全性和临床应答，结果显示，中位随访10.7个月，43%的患者达PR，50%的患者疾病稳定，应答者中达到PR的中位时间为2.6个月。此外，有8例患者的芦可替尼剂量降低50%，4例患者最终停用芦可替尼。

医脉通：从临床研究到《指导原则》的落地，在这个过程中，您认为有哪些关键因素促成了甲磺酸贝舒地尔在临床实践中的成功应用？能否请您谈谈甲磺酸贝舒地尔的应用前景？

吴德沛教授：从临床研究到《指导原则》的落地，甲磺酸贝舒地尔在临床实践中的成功应用得益于多个关键因素。首先，独特的作用机制和确切的临床数据为甲磺酸贝舒地尔在临床实践中的成功应用提供了有力支持。作为国内首个获批上市的选择性ROCK2抑制剂，甲磺酸贝舒地尔可同时靶向cGVHD的炎症和纤维化过程，在免疫稳态恢复和逆转纤维化上具有独特的作用机制，治疗cGVHD的良好疗效已获得多方临床实践证实。对于多器官受累的cGVHD患者，甲磺酸贝舒地尔仍能发挥其治疗潜力，为多线治疗失败的患者带来希望，开辟了新的治疗途径。

其次，临床医生的不断探索与经验积累也是药物成功应用的重要助力。临床医生在实践中不断探索适合的患者类型，积累成功的用药经验，并通过案例分享与学术交流，促进药物应用的精细化与个体化。这些探索结果和实践经验，是推动甲磺酸贝舒地尔在临床实践中取得成功不可或缺的动力。

最后，专家的协作也是关键的推动力。基于临床研究成果，相关领域的专家共同制定了《甲磺酸贝舒地尔治疗慢性移植物抗宿主病临床应用指导原则》。该《指导原则》详细撰写了用法用量、疗效评估标准、安全性监测措施等，为临床医生提供了规范、科学的用药指导，从而确保了药物在临床中的安全有效应用。

展望未来，甲磺酸贝舒地尔在临床应用中的前景十分广阔。随着进一步的研究数据和临床经验的积累，期待该药物能够为更多患者带来生存的希望，开启康复新篇章！

吴德沛 教授

主任医师、教授、博士生导师

苏州大学附属第一医院血液科主任

国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任

江苏省血液研究所副所长

苏州大学造血干细胞移植研究所所长

第十三届、十四届全国政协委员

中华医学会血液学分会主任委员

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会副主任委员

《中华血液学杂志》总编辑