以下文章来源于中国卒中杂志 ，作者王伊龙

脑小血管病（CSVD）是一种全身性、全脑性慢性重大疾病，占脑血管病的20%，可导致40%的痴呆和25%的卒中。除了造成认知功能减退和卒中，CSVD还可造成二便障碍、步态障碍及慢性或隐匿进展的情感、行为、人格障碍等。CSVD的发病率随年龄增长而增高，且在老年人群中高于卒中的发病率，已经成为导致老年人认知功能损害和痴呆、情感障碍、尿便障碍和生活能力下降的主要原因，为人口老龄化日益严重的当下带来沉重的疾病负担以及家庭和社会的经济负担。然而，目前尚无可视化的测量工具来评估脑小血管的结构和功能，CSVD的发病机制也尚无定论，这阻碍了CSVD的准确诊断和系统治疗。本文旨在汇总目前CSVD可能的病因、发病机制和临床诊疗研究的进展及挑战，并展望CSVD未来可能的临床研究方向。

1  CSVD的病因分类

CSVD是指各种病因影响脑内小血管的一系列临床、影像、病理综合征。2010年意大利学者Pantoni将CSVD按病因分为六大类：小动脉硬化性CSVD、散发及遗传性脑淀粉样血管病、其他遗传性小血管病、炎症/免疫介导的小血管病、静脉胶原性疾病继发的CSVD及其他病因CSVD，以前两类最常见。

小动脉硬化性CSVD也称为年龄相关和血管危险因素相关性CSVD，小动脉硬化性病变指纤维素样坏死、玻璃样变性、微动脉粥样硬化等损伤。散发及遗传性脑淀粉样血管病主要由β淀粉样蛋白在软脑膜和皮质小血管壁的外中层逐渐沉积造成，表现为反复和多发性脑叶出血、认知功能下降、精神行为异常等。其他遗传性小血管病包括伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（CARASIL）、法布里病等。炎症/免疫介导的小血管病包括韦格纳肉芽肿病、Sneddon综合征等。静脉胶原性疾病继发的CSVD可导致脑室旁静脉周围胶原增生，可能增加血管周围的静水压而影响血液回流，继而造成小血管周围代谢循环受阻，脑血液灌注降低。其他病因CSVD包括放射后脑病等。虽然病理学检查可明确CSVD的病因分型，但涉及活体组织检查，临床应用受限，在临床上正确区分不同的CSVD病因分型存在挑战。

2  CSVD的发病机制

CSVD的病理生理机制尚不明确，目前研究认为，可能与慢性缺血/低灌注、血脑屏障（BBB）破坏、血管内皮功能障碍、组织间液回流障碍、炎症反应、静脉异常、遗传因素等理论有关。

慢性缺血/低灌注所致的CSVD，可能与微小血管结构改变（如动脉内膜增厚、管腔狭窄等）引起低灌注所造成的脑组织缺血有关，也可能与深穿支损伤（如斑块堵塞穿支动脉等）及脑血管自动调节功能障碍导致脑血流量（CBF）减少有关，特别是与深灰质核、皮质下白质和脑白质高信号（WMH）内部等皮质下区域的CBF减少密切相关。急性小动脉闭塞可造成局部急性脑组织缺血，引起假定的血管源性腔隙。除了存在CBF异常，弥散张量成像（DTI）技术揭示CSVD患者还存在脑白质微结构的改变，且在WMH区域和常规MRI序列上表现正常的脑白质（NAWM）区域均可观察到，NAWM即WMH周围缺血半暗带（WMH周围的白质组织）。NAWM在常规MRI中表现正常，但进一步检查可发现白质微结构损伤及CBF下降，DTI可发现NAWM在WMH周边2～9 mm，ASL测定可显示NAWM为WMH周围约11～14 mm范围CBF下降区域。有研究发现，NAWM与WMH进展有关，新发WMH的CBF水平显著低于NAWM，提示NAWM区域CBF降低可预测白质进展。另一项研究在一组CADASIL患者中分析了WMH与腔隙灶位置的关系，发现WMH周边更易出现腔隙，进一步支持存在NAWM的学说。上述发病机制多见于年龄相关和血管危险因素相关的小血管病，在CSVD发生过程中有着重要作用。

血管内皮功能障碍也可能参与CSVD的发生机制，内皮细胞破坏和激活能力受损是当前研究的热点。近年来，申勇教授团队的一项研究表明，高血压患者大脑微血管中β位点淀粉样前体蛋白切割酶1（BACE1）水平升高，致使循环β-淀粉样蛋白（Aβ）水平升高，导致内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性减弱，最终造成内皮功能障碍。此外，在内皮特异性BACE1转基因小鼠中，初始的血管内皮损伤会引起CBF缓慢降低、BBB通透性增加、脑微出血（CMB）、tau蛋白过度磷酸化、突触丢失以及认知障碍；相反，抑制异常的BACE1活性可以改善紧密连接蛋白损失、内皮功能障碍和记忆缺陷。该研究建立了血管源性BACE1与脑小血管损伤之间的直接关系，揭示了内皮细胞BACE1水平异常升高是CSVD的新发病机制——内皮BACE1通过紧密连接和eNOS两种机制损害脑小血管。

BBB的结构完整和功能正常对维持BBB渗透性极为重要。BBB破坏和渗透性增高在正常人老化和CSVD的发病机制中起关键作用，也是CSVD患者脑损害的重要因素。一项采用动态对比增强MRI（DCE-MRI）技术的研究发现，CSVD患者NAWM、WMH和皮质灰质的渗透容积降低，而渗透率无明显差异，支持CSVD 患者存在BBB破坏的假说。

关于CSVD发病机制的另一重要理论是炎症反应学说。CRP、TNF、IL-6、纤维蛋白原等是常见的炎症标志物。该学说指出局部CBF减少可以引起神经炎症因子的释放，导致凝血瀑布、内皮细胞等激活，引起炎性介质渗出、蛋白酶和自由基释放，血管内皮完整性被破坏，可能对血管神经单元及周围基质造成永久损害，最终导致CSVD的发生。

大约5%的CSVD患者存在遗传倾向，越来越多的国内外研究聚焦CSVD的基因遗传学。CSVD有几种已确定的遗传形式，包括CADASIL、CARASIL、伴卒中和白质脑病的组织蛋白酶A相关性动脉病（CARASAL）、遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变和法布里病。CADASIL是最常见的遗传性CSVD，其发病机制为NOTCH3细胞外结构域突变。蛋白组学和生物化学相关研究也揭示了单基因CSVD患者的细胞外基质存在功能损害，且遗传在散发性CSVD患者中起重要作用。

3  CSVD的影像学发展

2013年CSVD的国际影像标准STRIVE分型发布，CSVD的影像学表现包括新近皮质下小梗死（RSSI）、腔隙、WMH、血管周围间隙（PVS）、CMB和脑萎缩。STRIVE分型成为CSVD领域公认的国际标准，大大促进了CSVD领域的发展。

2023年STRIVE-2发布，新标准纳入/新增了一些新的影像学特征，如脑皮质表面铁沉积（cSS）、皮质脑微梗死、偶发DWI阳性病灶等。众多研究证据表明，老年淀粉样脑血管病患者cSS系脑凸面蛛网膜下腔出血所致，与晚期软脑膜血管淀粉样变有关。因此，cSS在STRIVE-2中修订为“脑小血管病核心影像学征象”。皮质脑微梗死是最初组织病理学发现的小灶皮质梗死（通常肉眼不可见，仅相对较大、直径0.5～4.0 mm的皮质脑微梗死方可被常规MRI检出）。其定义为严格位于皮质且直径≤4 mm的小病变，通常T1WI呈低信号，T2WI或FLAIR呈高信号，T2*WI呈等信号。偶发DWI阳性病灶指在DWI上的高信号小病灶，相应区域ADC序列呈低信号或等信号，患者通常无典型症状。但需要对比其他序列对病灶进行综合评估（除外急性期出血或梗死后出血转化）。

STRIVE-2还对部分影像学特征进行了界定和更新。例如：RSSI定义修改为“单个穿支动脉供血区域近期发生的梗死，影像学特征和临床症状均符合病变于数周内（一般为3周内）发生”，对于仅有新发DWI高信号但无典型临床症状的病灶则定义为“偶发DWI阳性病灶”，RSSI的7种主要转归类型也被归纳总结；对于腔隙取消病灶直径下限，仅定义为≤15 mm的脑脊液信号病灶。需要注意的是，STRIVE-2还指出目前的CSVD综合评分是将多个CSVD影像学征象相加获得总评分，以总评分代表CSVD总体严重程度。部分CSVD综合评分影像学征象的定性评价结果相加获得总评分，该评分方法更直观、临床更实用；亦有部分CSVD综合评分通过整合多种影像学征象的定量参数获得，该评分方法敏感性更高，但仅用于临床研究，尚无法用于临床诊疗。 

4  CSVD诊断的局限与挑战

目前，CSVD的诊断存在诸多局限性和挑战。

首先，病理生理机制不明、病理学资料难以获取导致CSVD的病理诊断困难，进而导致病因学分类难以应用于临床。通过对患者病理以及影像学进行对比研究发现，患者脑小血管内发生的病理改变与患者脑实质的病变相互对应，相应的病变在无创头颅影像学（如CT或MRI）上表现为WMH、腔隙、CMB等影像特征，为CSVD的间接征象。因此目前临床CSVD的诊断标准仍然依托于头颅影像学。

其次，通过影像学特征诊断CSVD仍然以定性为主。虽然对于部分影像学指标（WMH、PVS等）可以利用部分量表或容积计算的办法来评估其严重程度，但目前尚无针对脑小血管疾病的定量评价标准。

再次，上述CSVD脑实质影像学改变本身也存在异质性。CSVD的诊断受限于对其病理生理学机制的认知，例如：虽然在常规CT和MRI平扫中，CSVD表现为看似一致的腔隙性梗死及WMH等脑实质改变，但是最新证据表明，这些病灶的结局并不相同，部分腔隙性梗死灶可液化为腔隙，部分则转变为WMH病灶持续存在，部分甚至可以消失。WMH除了可以持续稳定存在或进展为更大面积病灶以外，也可以逆转或者消失。这些证据提示，CSVD本身有很大的异质性，可逆和不可逆性的病灶可能是不同的病理生理学过程所致，但目前对这些机制的了解还十分有限。

最后，CSVD的临床诊断仍较混乱，目前缺乏与病理生理机制结合的CSVD临床诊断标准，临床诊断的标准不统一，也导致临床试验面临较大困难，主要体现在患者的选择、入组方式及预后评价体系的异质性较大。专门针对CSVD的随机对照临床试验非常有限，不能很好地反映CSVD真正的靶点，不仅将一部分大血管病因的患者混在其中，甚至有可能将不同病理生理学机制导致的CSVD患者相混淆，这也许是目前针对CSVD的随机对照临床试验很难发现阳性结局的原因之一。因此，未来的CSVD临床试验需要更为明确且统一的诊断标准，这有赖于对CSVD机制的进一步探索。

5  CSVD的防治现状与挑战

目前针对CSVD的治疗措施疗效有限，大部分干预方法处于研究阶段，且没有特异性的治疗措施。根据CSVD是否为卒中的急性期，其治疗可分为急性期治疗和非急性期治疗。由于目前尚无CSVD的卒中急性期治疗指南，其治疗与大血管卒中基本相同，包括超急性的溶栓治疗、取栓治疗和急性期的抗栓治疗。CSVD的非急性期治疗主要为抗血小板治疗和防控血管危险因素。

5.1 抗血小板治疗

因为CSVD增加未来卒中发生和复发事件的风险，且小血管闭塞、血栓形成和血小板活化参与了其发病机制，故部分研究建议采用抗血小板药物对CSVD患者进行预防和治疗，但证据级别均较低。

在单药抗血小板治疗方面，既往有研究证实：相比安慰剂，采用任何一种药物的单药抗血小板治疗均可显著降低CSVD患者的卒中再发风险（RR 0.48，95%CI 0.30～0.78）。在单药的选择方面，目前尚无其他药物表现出优于阿司匹林的疗效，因此阿司匹林在RSSI和腔隙患者中仍然是单药抗血小板治疗的首选。但是除了阿司匹林，也有研究发现西洛他唑可能降低痴呆的发生率或延缓WMH进展。对不适合使用阿司匹林或出血风险较高的患者，如同时合并多个WMH和CMB病灶，在考虑到药物不良反应增加的风险的情况下，可选用出血风险相对较低的西洛他唑。

在针对CSVD患者的双联抗血小板治疗方面，皮质下小卒中二级预防3（SPS3）研究显示，腔隙性脑梗死患者采用双联抗血小板治疗超过3个月，出血风险和死亡率均增高，研究还发现，对于新发腔隙性梗死患者，阿司匹林联合氯吡格雷进行双联抗血小板治疗没有降低患者卒中复发风险，因此对于腔隙性梗死的患者使用双联抗血小板治疗应小心谨慎。针对氯吡格雷联合阿司匹林用于急性非致残性脑血管病事件高危人群（CHANCE-2）试验中1750例（27%）中国小血管闭塞性患者的亚组分析结果提示，在发现症状后的24 h之内给药，相比阿司匹林单药治疗，替格瑞洛与阿司匹林联合治疗可显著降低患者90 d复发性卒中的风险，且未增加出血风险。西洛他唑联合抗血小板治疗的卒中预防研究（CSPS.com）的亚组分析纳入了出现症状后8～180 d内的腔隙性卒中患者，对比了长期应用西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷与应用阿司匹林或氯吡格雷的疗效，结果显示发现，在中位随访期1.4年的治疗后，西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷治疗组的缺血性卒中再发风险显著低于阿司匹林或氯吡格雷治疗组（HR 0.43，95%CI 0.22～0.84），两组出血风险和死亡风险的差异不具有统计学意义。当前相关研究的结果并不一致，可能是因为随机化试验亚组分析有效性低，或亚组随机化不充分导致的偏倚等，因此还需要更多、更完善的研究进一步探索。

5.2 降压治疗

对于小动脉硬化性CSVD，通过控制脑血管病危险因素，改善动脉粥样硬化来减少CSVD的发生是必要的。在所有脑血管病危险因素中，高血压是相对重要且可控的一种，将血压控制在正常范围可以减少血管损伤，进而降低脑血管病或CMB的发生率，同时在降低认知功能障碍或痴呆发生率上也有积极的作用。

SPS3与小血管病血压治疗（PRESERVE）两项研究入组的患者均为腔隙性脑梗死或合并WMH的腔隙性梗死患者，研究标准降压与强化降压对患者预后的影响。SPS3的研究结果表明，相较于标准降压，强化降压组的患者安全性指标无明显差异，并且观察到降低卒中复发风险的潜在趋势（HR 0.81，95%CI 0.64～1.03，P=0.08），但强化降压并没有改善患者腔隙性脑梗死后的认知功能。PRESERVE研究提示，强效降压并不会降低严重WMH患者的CBF，甚至与脑血流的区域灌注增加有关，还能减缓WMH的进展。强化降压研究发现强效降压可降低CSVD患者的全因死亡率、减少白质病变/进展、增加血流灌注，提示CSVD患者可从严格血压控制中获益。然而出于对CSVD患者大脑自动调节功能可能受损，降压过度可能加重脑组织缺血的担忧，最佳降压目标直至目前也尚未确定。综合来看，目前对于强化降压疗法的证据仍然不足，且证据级别较低，因而是否应采用更积极的强化降压方案仍尚无定论。在降压药物的选择方面，大型随机对照试验收缩压干预实验（SPRINT）的认知研究部分在一个高血压控制良好的队列中考察了不同种类降压药物与WMH进展风险之间的相关性，结论为口服血管紧张素转化酶抑制剂类降压药物能延缓高血压患者的WMH进展，且该效应独立于血压控制和年龄等因素。未来的临床研究需要更好地筛选CSVD患者，探索降压的时机、疗程、目标血压，同时使用多维度的结局评价。

5.3 降脂治疗 

血脂与CSVD的关系现在仍不明确，在CSVD患者中应用他汀类药物的疗效也存在一定争议。在药物剂量方面，标准降脂和强化降脂的优劣性还有待研究。

强化降低胆固醇预防卒中（SPARCL）研究结果显示，大剂量应用阿托伐他汀（80 mg/d）可能与卒中患者小动脉闭塞性卒中复发率的降低相关。还有研究表明他汀类药物对WMH展现出一定的疗效，低剂量的瑞舒伐他汀可延缓WMH的进展。Georgaki等的研究发现，HDL-C升高的遗传易感性与小血管卒中风险降低及WMH体积降低有关。然而高危老年人服用普伐他汀的前瞻性研究（PROSPER）结果表示，普伐他汀并不能减缓WMH的进展。虽然仅有少量的随机对照试验评估了降脂治疗对WMH进展的影响，且所得出的结果不一致，但欧洲卒中组织（ESO）指南仍建议，即便没有其他他汀类药物的治疗指征，也支持应用他汀降脂疗法治疗CSVD，尤其是对于有高血管事件风险的患者。

5.4 降糖治疗

目前，ESO指南建议合并糖尿病的CSVD患者进行合理的血糖监测和控制，基于指南的血糖和糖化血红蛋白目标行降血糖治疗，并不支持在正常血糖水平下行降血糖治疗。

5.5 降Hcy治疗

大量证据显示，高Hcy会通过炎症反应、氧化应激反应、动脉粥样硬化斑块形成、内皮功能障碍和平滑肌细胞增殖等机制对脑小血管造成损伤。有研究表明血清总Hcy与CSVD的影像学负荷相关，基线Hcy与CSVD的发病率及其严重程度和疾病进展呈正相关。早期或临床前CSVD患者更有可能从降Hcy治疗中获益，且疗效也与治疗时机密切相关。一项研究显示，补充B族维生素的降Hcy治疗在CSVD中具有一定的疗效，且在合并重度CSVD负荷的亚组中发现，补充B族维生素与WMH体积变化的显著减少相关。

6  基于CSVD病理生理学机制的潜在干预靶点

基于CSVD发病机制中的慢性脑缺血假说，有研究发现肢体远端缺血预适应可增加脑组织耐受缺血的能力，不仅对大动脉粥样硬化性卒中患者有益，还可增加患者脑动脉平均血流速度并减少WMH的体积，对CSVD患者有潜在保护作用。

CBF受包括一氧化氮（NO）在内的多种因素调控。血管平滑肌细胞的鸟苷酸环化酶被内皮细胞内源性NO激活后，驱动环磷酸鸟苷（cGMP）形成，从而导致肌细胞和血管舒张，细胞质中的cGMP可被磷酸二酯酶（PDE），尤其是PDE5降解。PDE5存在于人脑神经元和皮质下白质内的血管肌细胞中。有证据表明，PDE5抑制剂他达拉非可通过啮齿动物和灵长类动物的BBB。2022年，Pauls等的PDE5抑制剂治疗CSVD的临床随机对照试验结果显示，他达拉非治疗后，3种皮质下组织（深灰质核、NAWM和WMH）和总灰质中的CBF均增加；安慰剂治疗后深灰质核、NAWM和总灰质的CBF也增加，但WMH中的CBF没有增加。虽然数据统计未显示单次他达拉非治疗与安慰剂相比可改善皮质下血流，但他达拉非组的WMH灌注有增强趋势（9.8%，P=0.096），提示他达拉非的治疗方案可能有临床获益，联合其他治疗措施或可达到改善CBF的效果。未来的研究应在老年（年龄≥65岁）人群中采用不同的治疗方案，同时需要有足够效力的方法检测到WMH中10%的血流变化。

血管内皮功能障碍也可能参与CSVD的发生机制，目前广泛应用血液和脑脊液的内皮细胞标志物探索不同分子通路功能，研究较多的方向是早期内皮细胞损伤的生物学标志物，包括Hcy、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、非对称性二甲基精氨酸（ADMA）、TNF、IL-6、CRP、内皮祖细胞（EPC）、MMP、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、血管性假血友病因子（vWF）等。随着国内外研究的进展，钙离子结合蛋白S100B（S100B）和α2-巨球蛋白等新兴的内皮功能障碍的生物学标志物正不断被发掘。

虽然CSVD与BBB渗透性增高有关，但BBB渗透性增高的确切机制尚不完全清楚，可能与周细胞和星形胶质细胞极性丧失有关。最新研究表明，BBB功能障碍通过调节转化生长因子β1（TGF-β1）/Smad2信号转导引起脑损伤，伊马替尼可调节异常TGF-β1/Smad 2信号的激活。因此通过调节TGF-β1/Smad2信号转导改善脑损伤，研究周细胞在BBB渗漏中的确切机制以维持BBB完整性，可能为CSVD的治疗策略带来希望。

目前，遗传学研究已报道了与CSVD相关的多种遗传变异，多通过单个CSVD影像表型进行分析和探索。鉴于CSVD的复杂性，复合表型（如WMH合并腔隙）可能比单表型更能代表CSVD。有研究显示，血管紧张素Ⅱ 1型受体拮抗药坎地沙坦可改善丝氨酸蛋白酶1活性丧失患者的小动脉病变，可作为CARASIL治疗的候选药物。2022年Mishra等的一项研究基于CSVD极端表型基因分析表明，TRIM47基因在CSVD的病理生理中具有一定的作用，可能是未来探索和转化工作的重要候选基因。

代谢组学有助于识别新的疾病危险因素，代谢组学图谱还可为疾病的发病机制提供新的观点，预测疾病的严重程度和进展，并帮助确定新的治疗方法。2022年Harshfield等的一项研究发现了多个不同的代谢特征与CSVD影像标志物、认知障碍和痴呆有关。后续研究应评估这些因素之间的因果关系并使用代谢组学筛查以提高预测未来CSVD严重程度和患者痴呆风险的能力。

7  展望

就病因及发病机制而言，CSVD的发病机制非常复杂，其中涉及了多种病因和病理生理学机制。而这些机制之间又存在交互作用，互相影响。尤其是目前尚无能够反映CSVD整体病理改变的动物模型。在影像方面，DTI网络整合了CSVD多种病理过程的损伤，可为评估脑白质超微结构损伤程度提供额外信息，是CSVD临床研究中潜在的替代标志物。代谢组学已成功应用于众多心血管和神经系统疾病相关研究，但其在CSVD相关研究中的应用较少，后续研究应更多联合代谢组学筛查以提高预测未来CSVD严重程度的能力，探索新的治疗方法。

未来的研究还需从神经心理学、神经病理学、神经影像学、神经生物学多个角度，结合临床表现、基因水平、随访时间增加、动物模型优化等多个方面深入探索CSVD的发病机制，以提高CSVD的早期确诊率，为CSVD患者的临床诊治提供更多的理论基础，并指导制定合理的预防策略和治疗方案，从而减轻CSVD患者的痛苦和家庭负担。

MAT-CN-2500458 生效日期：2025.01