作者：张弛，林世民，王成伟，山东大学第二医院神经外科

1. 流行病学

原发中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）较罕见，约占原发脑肿瘤4%，占所有结外淋巴瘤4%~6%。男性发病率高于女性，总发病率为每10 万人中4.7 例。PCNSL 的重要危险因素包括老年人、感染人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的个体及接受实体器官移植者。

PCNSL 中位发病年龄为65 岁，发病率随年龄不同有显著差异，在免疫功能正常的年轻人中，PCNSL 发病率总体稳定，但65 岁以上老年人发病率显著增加。一项多中心研究发现：144 例PCNSL 患者中，19%患者患有HIV，患有PCNSL 且为HIV携带者往往更年轻，且可能合并其他病变。PCNSL患者的HIV感染率存在明显地区差异，FRANCA等通过系统评价和荟萃分析评估不同地区PCNSL 患者的HIV感染率发现，2000 年后印度患病率为3.6%，美国为16.5%，欧洲为5.7%，东亚为2.2%，南美为7.3%。

MAHALE等研究表明：与一般人群相比，实体器官移植接受者PCNSL 发生率升高，尤其是在移植后的前1.5 年内，且高于全身性非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkinlymphoma，NHL）。

2. 病理生理学

PCNSL 在免疫正常患者中的病理生理机制尚未完全清楚，主要原因是缺乏有效动物模型来研究疾病的发生机制。肿瘤细胞起源尚不清楚，肿瘤是由迁移到中枢神经系统（central nervous system，CNS）的外周B细胞局部转化引起？还是在免疫反应期间，由募集到CNS 的B 细胞引起后进行肿瘤转化，这均需做进一步研究。目前得到的证据为致癌蛋白Bcl-6 几乎在所有PCNSL 中都有发现，但其只在淋巴组织中表达，而通常不存在于神经系统。

PONZONI 等研究发现：超过30%患者具有典型间质分布和反应性血管周围T 细胞浸润（reactive perivascular T cell infiltrate，RPVI）。RPVI 可独立出现，也可能出现在血管壁与血管周围的PCNSL细胞之间，并伴有不同程度巨噬细胞、活化小胶质细胞浸润。T 细胞在间质分布有一定规律，CD4+ T 细胞多见于淋巴瘤周围，而CD8+ T细胞主要分布于肿瘤组织内。

3. 病理学

在2022 年WHO血淋巴样肿瘤分类中，PCNSL被归类为“免疫豁免部位大B 细胞淋巴瘤”组。PCNSL 在形态学上对应为弥漫大B 细胞型（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）的成熟侵袭性淋巴瘤，与全身性DLBCL 不同之处在于其预后较差。PCNSL 在基因表达模式方面与全身性DLBCL无显著差异，其分布在DLBCL 基因表达谱中。

约95%PCNSL病理为弥漫大B细胞淋巴瘤，其余较少见的病理类型包括T 细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、Burkitt 淋巴瘤及低级别淋巴瘤等。PCNSL生长极度活跃，Ki-67 指数常大于50%，呈现血管中心性生长模式，在光学显微镜下表现为淋巴母细胞和中心母细胞在血管周围聚集。大多数PCNSL 表达成熟的B 细胞标记物（如：CD20、CD79a、CD19、PAX5）。

PCNSL 病变区域呈现出淋巴瘤的典型形态特征：肿瘤细胞的形态较相似，通常以椭圆形或圆形为主，且比正常淋巴细胞大；细胞核深染，表现出多形细胞核和突出核仁，肿瘤细胞排列紧凑，密度较高，核浆比例增加。

4. 临床表现

PCNSL 临床表现多样，取决于肿瘤部位、大小等，主要表现为局灶性神经功能受损（70%），神经精神症状（43%），因颅内压增高导致的头痛、恶心、呕吐等（33%），癫痫（14%），眼部症状（4%）；与系统性淋巴瘤不同，发热、体重减轻、盗汗等在PCNSL中并不多见。

4.1 神经系统表现

神经系统症状是PCNSL 特征性表现，通常由肿瘤肿块效应引起。主要表现为局灶性神经功能缺损，癫痫发作，认知和行为改变，头痛及颅内压升高。其中局灶性神经功能缺损包括偏瘫、单侧感觉丧失、视野缺损、脑神经麻痹和共济失调，这由肿瘤位置决定。56%~70%患者在就诊时已出现局灶性神经功能缺损。

4.2 眼部表现

DLBCL 可累及眼后段结构，主要包括玻璃体、视网膜和视网膜色素上皮，也可发生眼前段受累。这种罕见B细胞眼内瘤变被称为原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（primary vitreoretinal lymphoma，PVRL）。PVRL 与PCNSL 密切相关：80% PVRL 会发展为PCNSL，而20% PCNSL 在病程进展中出现PVRL。PVRL患者的临床表现主要为视力模糊或丧失、飞蚊症、眼睛发红或疼痛。PVRL 临床病程进展缓慢，但可以导致患者永久性视力丧失和PCNSL复发，这是PVRL患者死亡的主要原因。

4.3 脊髓表现

不足5% PCNSL 患者有脊髓受累表现。如果发现脊髓病变，通常是累及胸髓的离散髓内结节。淋巴瘤脊髓病变的症状取决于其在脊髓内的位置，与其他髓内肿瘤症状相似。患者表现为无症状、肢体感觉异常、肌力下降、大小便失禁与共济失调等。

5. 辅助检查与诊断

5.1 影像学

PCNSL 具有高度侵袭性，在一项对100 例PCNSL 患者的头部磁共振研究结果中，发现65%患者观察到孤立脑病变，35%患者观察到多发性脑病变。脑室周围白质、深部灰质核团等中线结构是病变最常累积部位，大多数脑病变位于幕上，脑外结构（如脑膜、视网膜、玻璃体及视神经）亦可受累。由于瘤内细胞密度高，在CT 呈现高密度阴影，但也可见低、等、略高甚至混合密度影，并可发展为不规则斑片状增强，在CT 上可看到明显瘤周水肿，所有怀疑PCNSL 患者均需行增强CT 扫描以排除系统性淋巴瘤。磁共振上表现为T1WI 呈低信号，T2WI 呈等或略高信号，FLAIR为高信号。PCNSL 磁共振波谱显示Cho 峰增加，NAA峰中度降低，Cr 峰略有降低，Lip 峰显著升高。增强扫描多呈规则均匀强化，通常以“脐征”、“雪球征”、“蝴蝶征”等描述强化病灶的形态。少数患者影像学表现为无强化的浸润性生长病灶或类似炎性病灶。瘤内坏死囊变少见，瘤周可见大片水肿灶。相对脑血流量（relative cerebral blood volume，rCBV）轻度增高，但低于胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM），以rCBV<2.56 可显著区分PCNSL 与GBM。PCNSL 可出现肿瘤周围血管间隙线性增强，即“Virchow-Robin 间隙”强化，是PCNSL 较特异的MRI 表现之一，怀疑脊髓受累者应行脊髓增强MRI。

5.2 脑脊液检查

脑脊液检查在PCNSL 诊断的敏感性方面尚无普遍共识，但在PCNSL诊疗过程中是必需的检查项目。其敏感性随着脑脊膜受累程度增加而增加，在初次诊断时约有20% 患者脑脊液受累。脑脊液检查包括理化参数、常规细胞学和流式细胞术，通过常规细胞学与流式细胞术相结合，可以提高诊断敏感性。

PCNSL患者脑脊液白细胞计数高、蛋白质浓度升高，反映血脑屏障被破坏。研究发现：约20% PCNSL 患者出现脑膜或脑脊液播散，约10% 患者细胞学检查呈阳性。CALIMERI 等研究发现通过对MYD88、L265P 突变等分子标记评估和脑脊液中IL-10 水平定量检测，可进一步提高诊断的敏感性和特异性。这些生物标志物对于不适合活检（如脑干病变等）或脑脊液样本中细胞含量低、质量差的PCNSL患者的诊断有较大帮助。

5.3 组织学活检

立体定向活检是明确诊断PCNSL的金标准。需要注意的是，在病理确诊前禁用糖皮质激素。因为PCNSL对使用糖皮质激素的反应率可达40%，使用糖皮质激素后会使肿瘤暂时缩小甚至消失，影响活检结果。如果有症状性水肿或颅内压增高，可先用甘露醇减轻水肿。

5.4 其他辅助检查

约12.5%疑似PCNSL 患者有系统性受累表现，需进行全身淋巴结体格检查。对老年男性患者需进行睾丸超声检测，以明确有无睾丸淋巴瘤存在。PCNSL诊断需要骨髓穿刺，以排除侵犯中枢系统可能性。外周血检测包括血常规、肝肾功能、血浆乳酸脱氢酶、HIV、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis Cvirus，HCV）病毒及免疫功能评测。HBV 和HCV 病毒血清学检查以及妊娠检查，这些检查结果会影响治疗。肝炎病毒感染者需严格评估，以确定抗病毒预防和治疗的适应证。所有患者都应进行眼科裂隙灯检查明确有无眶内受累，评估眼内表现，如有无玻璃体或视网膜受累。

6. 鉴别诊断

PCNSL 临床症状不典型，传统CT 或MRI 影像学特异性不高，有时需与GBM、脱髓鞘假瘤、转移瘤等疾病相鉴别。

6.1 GBM

关键区别在于病变位置，GBM通常发生在大脑皮质附近，而PCNSL往往影响脑室周围区域。在GBM中，对比增强通常为异质性，可显示出血和坏死区域。在T1、T2加权成像和FLAIR 上通常与PCNSL 相似。GBM在DWI 通常表现出扩散受限。

此外，GBM的rCBV值显著高于PCNSL。收集血液或脑脊液检测生物循环标志物，如微小核糖核酸（microRNA，miR）可为PCNSL 与GBM鉴别诊断提供有力依据。一项系统评价表明：在16 个失调miR 中，miR-21 是PCNSL 中水平较高的miR。在GBM中观察到miR-16 和miR-205 水平最低。miR-15b 和miR-301 在两个肿瘤组中都较高，但在GBM中观察到最高水平。

与对照组相比，GBM中miR-711 水平较高，PCNSL 中miR-711 水平下调。使用这6 种miR 作为具有独特变化模式的生物标志物，有助于更好区分GBM和PCNSL。另外，研究血液和脑脊液的循环miR作为诊断指标，可能为改善临床管理提供重要信息。然而，仍需进一步研究来评估这些miR 诊断效果及其对患者预后的预测能力。此外，还需要在更大规模患者群体中进行验证研究，以确认这些miR在临床实践的实际应用价值。

6.2 脱髓鞘假瘤（demyelinating pseudotumor，DPT）

PCNSL与DPT在影像学表现上呈现明显差异。PCNSL表现为T2WI 呈等或略高信号，ADC值不同程度降低。DPT 病变通常位于幕上区，典型表现为单发病变，T2WI 呈高信号，增强可显示不完全环形增强征象，DWI 显示不完全外周环受限扩散，病变可引起肿块效应。DPT 病变特征性表现是中心部分细胞减少，导致ADC呈高信号强度。

7. 治疗

7.1 手术切除

PCNSL 是浸润性肿瘤，病变通常位于脑室周围的间隙深处。手术切除并不能给PCNSL患者带来生存收益，反而有加重神经功能损伤风险。研究表明：手术切除在显著改善总生存期（overall survival，OS） 或无进展生存期（progression-free-survival，PFS）方面没有作用，因此不推荐将其作为PCNSL治疗方法。

7.2 化疗

7.2.1 甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）： PCNSL 的最佳治疗方法尚未确定。大剂量甲氨蝶呤（Highdose methotrexate，HD-MTX）化疗后进行全脑放疗曾是新诊断PCNSL 患者最常用方法。MTX渗透到CNS 取决于总剂量和输注速率，大剂量（3~8g/m2）和快速输注（小于4h）可确保MTX在脑脊液中达到理想药物浓度并发挥作用。在一项针对一线诱导和巩固治疗的临床试验Meta 分析表明：与单独使用HD-MTX治疗相比，使用HD-MTX 多药方案的完全缓解率（completeresponse rate，CRR）有所提高，单独使用HD-MTX或2、3 或4 种药物联合方案的CRR 分别为30%、38%、49%和44%；在基于HD-MTX 的所有组合中，HD-MTX联合丙卡巴肼和长春新碱方案的CRR 分别为63%和58%。

7.2.2 阿糖胞苷（cytarabine）： 阿糖胞苷是一种作用于细胞增殖S 期的嘧啶抗代谢物，其发挥作用基于药物通过血脑屏障的程度。与单独使用HD-MTX相比，HD-MTX和高剂量阿糖胞苷的组合具有更好结果和可接受的毒性。一项临床研究表明：在基于MTX 的诱导化疗后，85 例老年患者中，51 例接受依托泊苷和阿糖胞苷（etoposide and cytarabine，EA）巩固化疗。

在EA 巩固前部分缓解的25 例患者中，14 例在EA 巩固后达到完全缓解。但所有患者均出现4 级中性粒细胞减少和血小板减少症，48 例患者在巩固化疗期间出现发热性中性粒细胞减少症，4 例患者因治疗相关并发症死亡。因此，应慎重考虑在老年PCNSL患者中使用EA 巩固治疗。

7.2.3 替莫唑胺（temozolomide，TMZ）： TMZ 是美国食品药品监督管理局（food and drugadministration，FDA）批准的口服烷化剂，对恶性神经胶质瘤和复发性PCNSL有效。其作用机制基于代谢物在DNA 鸟嘌呤碱基上沉积甲基的能力。口服给药后，TMZ 在小肠中易吸收，由于其体积小（194Da），具有良好血脑屏障渗透性。MALBRUN等报道1 例感染HIV并患有PCNSL的老人，在使用TMZ 加嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）后实现长期缓解。这说明TMZ 联合CAR-T 治疗，作为功能状态不佳并患有PCNSL 的患者一线治疗的潜在有效性。

7.2.4 培美曲塞（pemetrexed）： 培美曲塞是一种多靶点抗叶酸药物，类似于MTX，但活性范围更广。其通过胸苷酸合酶和二氢叶酸还原酶抑制与中断嘌呤合成，通过甘氨酸核糖核苷酸甲酰转移酶和氨基咪唑羧酰胺甲酰转移酶抑制与中断嘧啶合成。一项I 期多中心临床试验研究发现：培美曲塞以900mg/m2 剂量给药一次，在复发性PCNSL 患者中表现出单药活性，耐受性好，副作用可控。

7.3 巩固治疗

当使用上述化疗药物诱导治疗取得良好疗效时，建议对临床状况良好的患者进行巩固治疗。巩固治疗目的是消除所有潜在的剩余淋巴瘤细胞。良好疗效的定义是与基线相比，肿瘤体积至少减少50%，达到部分缓解。巩固治疗可包括全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT）或清髓化疗后自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）。

7.3.1 放射治疗： WBRT 是一种外部放射疗法，20 世纪80 年代初期引入WBRT 治疗PCNSL，与诱导化疗联合使用，尤其是基于HD-MTX的方案，有明显治疗效果，因此WBRT 长期以来作为PCNSL巩固治疗的主要手段。现在，减量WBRT 可提供更有效治疗方案。针对不同患者和不同治疗反应，定制个性化减量WBRT，可有助于最大限度减少神经毒性。

7.3.2 大剂量化疗联合ASCT： WBRT 虽然可延长患者生存期，但有加重神经毒性的风险，尤其是在老年患者中。在接受WBRT 及化疗的患者中，认知障碍表现明显，尤其是在记忆和注意力执行领域。与WBRT 最相关的替代方案是ASCT。与WBRT 相比，ASCT能够避免辐射诱导的神经毒性，化疗药物能够穿透并到达整个CNS，包括眼睛、软脑膜间隙和脊髓，从而在比WBRT 所能实现的更广阔区域中实现巩固。

7.4 靶向治疗和免疫治疗

7.4.1 利妥昔单抗（rituximab，RTX）： RTX 是一种靶向CD20 细胞表面蛋白的嵌合单克隆抗体，对多种B 细胞淋巴瘤有效，并可进入大脑。RTX 对部分复发、难治性PCNSL 有效，虽然在治疗方案中加入RTX 的效果仍存在争议，但在诱导治疗中加入RTX仍较常见。

7.4.2 免疫调节剂： 近年来，肿瘤免疫治疗取得显著进展，特别是在淋巴瘤治疗中展现出优异效果。来那度胺是一种源自沙利度胺的免疫调节剂，具有抗增殖活性，可能通过影响肿瘤微环境、激活T 细胞毒性和自然杀伤细胞而发挥作用，其疗效已在多发性骨髓瘤中得到证实。一项回顾性研究结果表明：较年轻PCNSL患者在诱导治疗后对来那度胺的耐受性良好。

7.4.3 布鲁顿酪氨酸激酶（bruton tyrosine kinase，BTK）抑制剂： PCNSL 中的B 细胞受体信号（B cell receptor，BCR）通路频繁突变，最常见改变包括MYD88 和CD79B 的功能获得性突变。BTK是位于BCR 下游的介质，靶向BCR信号传导，与各种B细胞恶性肿瘤有关，因此在PCNSL中是一个有吸引力的药物靶点。

依鲁替尼是BTK 的同类首创抑制剂，已在难治/复发性CNS 淋巴瘤中显示出单药活性，但其临床反应通常短暂或不完全，因此需要采用联合治疗的方法。一项Ⅰb 期临床试验中，探索依鲁替尼与HD-MTX 和RTX 在PCNSL 患者的序贯联合治疗，15 例患者中有11 例在完成依鲁替尼、HD-MTX、RTX 联合治疗的4 个周期后继续维持依鲁替尼治疗，未观察到任何剂量限制性毒性、治疗相关死亡或曲霉菌病。2018 版美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）指南已经将靶向药物依鲁替尼作为难治性/复发性PCNSL的推荐用药。

7.5 细胞治疗

CAR-T 目前已经有效应用于血液系统恶性肿瘤。CAR-T 细胞疗法的临床试验表明，其在非CNS B 细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病中取得显著效果。但PCNSL患者很大程度上被排除在CAR-T细胞疗法的研究之外，主要原因为担忧可能会增加免疫效应细胞相关神经毒性综合征的风险。此外，尚不确定CAR-T 细胞是否可在没有全身性疾病和（或）充分转运到CNS 的情况下有效扩增。然而，最近临床数据表明CAR-T 细胞疗法在PCNSL 中的疗效和安全性。一项128 例患者的荟萃分析结果表明：CAR-T 细胞疗法的毒性与系统性大B细胞淋巴瘤研究相似，未观察到神经毒性信号增加。

综上所述：PCNSL 是一种罕见、具有侵袭性的肿瘤，可出现在免疫功能正常或低下的患者中。临床医生在诊断前应避免使用糖皮质激素，因为使用激素后会使肿瘤暂时缩小甚至消失，影响活检结果。MTX与其他药物联合使用是主要治疗方法。目前临床试验正在研究低剂量维持化疗或免疫抑制药物，对患者低毒性治疗的效果，CAR-T 细胞疗法在PCNSL患者中也取得令人鼓舞的疗效。

来源：张弛,林世民,王成伟.原发中枢神经系统淋巴瘤的研究进展[J].中国微侵袭神经外科杂志,2024,28(12):742-747.