导读：22024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）已于12月13日圆满落幕。作为全球乳腺癌领域的年度学术盛会，SABCS大会汇聚了众多国内外专家，展示了多项创新药物的最新研究成果。其中，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）ZN-1041的Ⅰc期研究结果备受瞩目，这也是ZN-1041继2023年ASCO年会公布的Ⅰ期研究成果后的又一重磅进展¹。基于此，医脉通特别邀请复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授于SABCS有声播客现场，围绕ZN-1041的药物设计特点、相关研究进展以及临床应用前景展开深入探讨。

· 在本次SABCS大会的参会过程中，两位专家有哪些特别的感受？

· 相比吡咯替尼、图卡替尼等抗HER2-TKIs，ZN-1041的药物设计特点以及作用机制优势有哪些？

· 在ZN-1041Ⅰc期研究中，ZN-1041治疗HER2阳性乳腺癌脑转移（BCBM）和颅外疾病的安全性和有效性表现如何？

· 对于未来ZN-1041在HER2阳性乳腺癌治疗中的应用，两位专家有怎样的期待与展望？

专家精华观点

张剑教授：

· 本次SABCS会议具有三大更新亮点。其一，会议议程更加紧凑；其二，会议起始时间较往年更早；其三，会议中公布的中国研究越来越多，这不仅标志着中国学者的科研水平有了长足提升，也展现了中国在全球乳腺癌科研领域中日益增强的影响力。

· ZN-1041可通过靶向同源或异源二聚体HER2受体的细胞内酪氨酸激酶域，阻断下游信号传递，具有靶向HER2的高度选择性^2,3。与目前国内外已获批的抗HER2-TKIs不同（包括图卡替尼、拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼），ZN-1041并非P-糖蛋白(P-gp)或乳腺癌耐药蛋白转运体（BCRP）的底物，具有良好的颅内渗透能力³。

· ZN-1041治疗HER2阳性BCBM的临床前和早期临床数据表明，在xBT-474-luc脑原位异种移植瘤模型中，ZN-1041的抗肿瘤疗效优于图卡替尼；ZN-1041的PK暴露随着剂量的增加而增加，1例患者的Kpuu,CSF（脑脊液[CSF]中游离药物浓度与血浆中游离药物浓度的比值）达到4.9；ZN-1041 800mg bid多次给药后，游离药物浓度在人脑中持续覆盖IC90，血浆中的IC90约为2倍^3,4。这些数据表明，ZN-1041与卡培他滨以及曲妥珠单抗联合使用时，在体内和脑内均可达到有效浓度，并且能够有效穿透血脑屏障，实现高浓度的ZN-1041脑暴露量，提示其具有治疗颅内转移性乳腺癌的潜力。未来，ZN-1041有机会与曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等大分子抗体，甚至抗体偶联药物（ADC）联合应用于临床。

· 当前，HER2阳性BCBM治疗仍然面临着一些挑战，ZN-1041的HER2高靶向性以及高血脑屏障通透性或可成为破局优势，其在Ⅰ期研究中展现出的疗效与安全性也为未来的Ⅱ、Ⅲ期临床研究奠定了基础。2024年9月，ZN-1041拟纳入中国国家药品审评中心（CDE）认证的突破性疗法。相信未来，ZN-1041会在单药或联合治疗领域获得进一步突破，届时可通过排兵布阵的方式将其更好地应用于临床中。

陈益定教授：

· 与往届会议不同，本次会议的参会行程更紧张，国内专家学习热情高涨，会场学习氛围更浓郁。本届SABCS大会中，中国新药频频亮相会场，在Poster Spotlight Sessions环节，也有诸多中国学者带来了前沿研究结果分享，让国外同道们看到了中国科研的力量与进步。

· ZN-1041-101Ⅰc期研究结果显示，ZN-1041治疗HER2阳性BCBM患者的ORR达到73.0%（95% CI：55.88-86.21），中位缓解持续时间（DoR）为12.6个月（95% CI：6.7-16.59），疾病控制率（DCR）高达100%，CR率为5.4%，67.5%的患者达到了PR；中位无进展生存期（PFS）达14个月（95% CI：9.13-17.94），12个月PFS率达到56.4%（95% CI：37.76-71.45）。

· 颅内疗效方面，ZN-1041治疗HER2阳性BCBM患者的颅内ORR达到64.9%（95% CI：47.46-79.79），中位颅内缓解持续时间长达14.7个月（95% CI：6.51-未达到），颅内DCR为91.9%，颅内CR率相对更高，达到24%（9/37），颅内PR率有40.5%（15/37）。亚组分析还显示，脑转移患者的颅内中位PFS达到了17.4个月（95% CI：8.74-19.61）。截至数据分析时，仍有10名患者在接受治疗，其中最长的治疗持续时间为22.8个月。

· 安全性方面，ZN-1041的治疗耐受性良好。值得注意的是，与以往的TKI药物不同，ZN-1041所有级别的腹泻发生率为37.5%，无3级及以上腹泻发生。

图1 ZN-1041的Ⅰc期疗效结果分析

图2 ZN-1041的Ⅰc期PFS结果

图3 ZN-1041的Ⅰc期安全性结果分析

· 对于HER2阳性乳腺癌，尽管从新辅助治疗到辅助/辅助强化治疗，包括尝试双靶治疗后再使用T-DM1或TKI，仍然未能真正显著减少更多患者发生脑转移的情况。期望未来，ZN-1041能够应用于HER2阳性乳腺癌的辅助治疗或辅助强化治疗环节，降低这类患者的脑转移发生率，让HER2乳腺癌患者全方位地走向治愈。

综合来看，ZN-1041的Ⅰc期研究成果进一步彰显了其在HER2阳性BCBM患者中的疗效与安全性。ZN-1041的HER2高靶向性以及高血脑屏障通透性或将为HER2阳性BCBM治疗开辟新的道路，期待ZN-1041在后续临床研究中的表现，能够为HER2阳性BCBM患者带来更多获益。

张剑 教授

复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科主任医师、博导、一期临床研究病房医疗主任
复旦大学附属肿瘤医院福建医院 临床研究中心主任/肿瘤内科常务副主任
中国医药教育协会 肿瘤药物临床研究专业委员会  主委
中国老年保健协会 肿瘤防治与临床研究专业委员会 主委

长江学术带 乳腺联盟 YBCSG  主委

上海市抗癌协会 肿瘤药物临床研究专业委员会  候任主委

中国抗癌协会 乳腺癌专业委员会  常委

中国抗癌协会 乳腺癌专业委员会青委会  副召集人

中国研究型医院协会 乳腺专业委员会青委会  副主委
中国妇幼健康研究会 乳腺癌防治研究专业委员会  副主委

国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会  副主委

上海市抗癌协会 肿瘤心脏病学专业委员会  副主委

CSCO 肿瘤支持与康复治疗专家委员会  常委

中国康复医学会 肿瘤康复专业委员会  常委

CSCO 乳腺癌专家委员会  委员

中国抗癌协会 肿瘤临床研究管理学专业委员会  委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员

获2023 十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖

《Diseases ＆ Research》副主编、人卫《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编

第一/共一/通讯SCI论文80篇（Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、
Clin Cancer Res、J Hematol Oncol、STTT等）

陈益定 教授

浙江大学医学院附属第二医院，主任医师，乳腺外科主任，博士生导师

中国抗癌协会乳腺癌专委会常务委员

中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常务委员

CSCO乳腺癌专家委员会委员

中国医促会乳腺疾病分会常务委员

浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会副主委

浙江省抗癌协会乳腺癌专委会候任主委