作者：许学兵，香港大学深圳医院麻醉医学部

自1998年Crombie等首次描述术后慢性痛以来，术后慢性痛(chronic postsurgical pain， CPSP)受到越来越多的关注。基于CPSP的定义、研究方法以及手术种类的不同，CPSP的发生率(5%～85%)报道变化较大。2019年国际疼痛研究协会重新定义术后慢性痛是指手术后发生的疼痛，或手术后疼痛强度增加，且超过正常组织愈合时间(3个月以上)仍然存在。

诊断CPSP应明确：(1)此疼痛应局限在手术区域或投射到术野神经支配的区域；(2)应排除术前疼痛因素；(3)应排除炎症、感染、恶性肿瘤、未愈合骨折、外科固定装置松动以及其他可引起疼痛的因素。

CPSP患者常伴有痛觉过敏(伤害性刺激引起过强的疼痛感受，与组织损伤后痛阈降低相关)、痛觉超敏(非疼痛刺激，如轻微羽毛刺激等引起的疼痛)、感觉异常(不愉快的异常感觉，如触感或刺痛感)等神经病理性疼痛(neuropathic pain， NP)症状，显示术后早期存在神经损伤和中枢过敏。上述中枢过敏症状可以采用定量感觉测试进行评估测试。伴有NP的CPSP患者往往疼痛程度更加严重，日常生活受限制、生活质量受影响更加明显。

1. CPSP流行病学

根据世界卫生组织2021年估计每年至少有4 000万人接受手术治疗，而在这些手术患者中每10人中有1人会并发CPSP，有1%的患者会受到严重CPSP的困扰。当前已经作为一种术后并发症受到原来越多围术期医护工作者的关注，过去10年间，年度CPSP相关论文发表量增长了近3倍。

研究显示，大多数类型手术后患者均会出现不同程度的CPSP。相对来讲，截肢手术(30%～85%)、开颅手术(7%～65%)、胸部手术(5%～71%)、乳腺切除手术(11%～57%)、腹股沟疝手术(5%～63%)、剖宫产手术(6%～55%)、胆囊切除(3%～56%)及膝关节置换手术(13%～44%)后CPSP发生率相对较高，也受到更多临床研究学者的关注，其中截肢手术、剖宫产手术、开颅手术、乳腺手术、胸腔手术、膝关节手术后CPSP患者严重疼痛(5/10，0为无痛，10为最严重疼痛)发生率(5%～25%)相对较高。

Dugan等报道儿童手术后CPSP发生率为20%～30%。相对成人患者，术后中重度疼痛儿童患者入学时间减少，生理和心理健康状况明显恶化的概率增高3倍。

虽然35%～57%的CPSP患者伴有NP症状，但不同手术类型患者NP发生率差异较大，其中开胸手术后(45%)、乳腺手术后(65%)以及截肢手术后(80%)NP发生率相对较高，可能与直接神经损伤相关；而髋膝关节手术、腹部手术后伴发NP发生率相对较低。

2. CPSP发病机制

CPSP发病机制相对复杂，近10年来，随着神经生物学、生物信息学在疼痛研究方面的进步，CPSP发病机制的证据越来越多。相关研究总体涉及初级传入冲动的增加(手术切除部位组织损伤)以及中枢(脊髓及脊髓以上)敏化层面的研究。具体机制包括局部神经损伤及炎症免疫反应、中间神经元的功能紊乱、脊髓背角水平的敏化分子(NMDA受体，AMPA受体)、脊髓背角谷氨酸缓冲能力的改变、小胶质细胞的活化、中枢神经系统炎症以及疼痛下行调节系统[脑干延脑头端腹内侧(RVM)的下行激活系统]的改变(下行抑制作用减弱)等。

手术切口伤害性刺激和神经损伤导致局部炎症反应和神经纤维周围的化学微环境改变导致局部组织的痛觉过敏。体内和体外电生理学研究数据显示术后第1天Aδ和C 类纤维出现自主放电，且对热和机械刺激疼痛阈值降低。组织损伤及局部缺血样改变通常伴随着激活的伤害性感受器以及非神经细胞(肥大细胞、嗜碱性粒细胞，血小板、巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞、角质细胞和成纤维细胞)释放的内源性因子的累积。

这些累积的内源性因子代表种类繁多的信号分子，包含神经递质、肽类物质(P物质、CGRP、缓激肽)、类花生酸及相关脂质(前列腺素、血栓素、白三烯类、内源性大麻素)、神经营养因子、细胞因子、趋化因子以及细胞外蛋白酶及氢离子等，起着类似炎症汤剂的效应，从而使手术后患者对温度、触觉敏感度增加。

中枢敏化是指来自于外周的伤害性和(或)非伤害性刺激传入到中枢神经系统后产生神经可塑性改变，使中枢神经系统对外周感受器传入刺激做出更强反应的一种现象。尽管众多的机制参与了中枢敏化形成，但相关研究主要集中在以下领域：谷氨酸能神经递质/NMDA受体介导的高敏、脊髓背角甘氨酸/GABA能神经元伤害性刺激抑制效应减弱以及胶质细胞-神经交互作用增强。脊髓背角、脊神经根的敏化研究文献相对较多，但也有文献集中在大脑神经可塑性的研究。既往的疼痛、伤害性经历、心理创伤以及文化认知影响术后慢性疼痛的形成与术后CPSP发生率存在关联，也与脑内疼痛相关神经环路可塑性改变相关。

3. CPSP风险因素

许多手术、麻醉和患者相关的生理、心理和社会因素可促进CPSP的发生。既往文献研究显示与CPSP的高风险相关的因素主要包括术前、术中、术后时期的以下几个方面：患者一般情况、心理社会状况以及合并症、基因/表观遗传性、围术期疼痛、临床麻醉及外科因素，但尚无法确定某种特定因素为主要风险因素。有研究提出采用预测模型进行CPSP风险分层，进一步制定个体化的CPSP预防策略。

3.1 患者相关因素——年龄、性别、肌肉含量、心理因素等

目前，临床大量的研究表明女性和CPSP的高发率有关，以围绝经期女性(45～55岁)最为显著。Taylor及Franco-Enzástiga等的研究显示性别相关的CPSP差异可能与性别相关的激素水平、Kappa阿片受体(KOR)激动剂镇痛效能或脊髓α5-GABAA受体差异相关。年龄对于术后CPSP强度的影响还没有定论：包括系统性分析在内的大多数研究显示年青患者VATS术后CPSP发生率更高，而也有研究显示胸科手术后年龄>75岁的老年患者术后CPSP发生率增加。Bakker等的研究显示腹膜外疝修补术后3个月至2年期间CPSP并没有年龄差异。Sun及Yang等的研究显示肌少症患者比非肌少症患者术后CPSP发生率明显增高。van Gulik等的研究显示BMI>28 kg/m2是心脏手术后CPSP的独立危险因素。

Hinrichs-Rocker等系统分析认为心理因素可以影响CPSP的发生、发展。围术期焦虑、抑郁、对手术麻醉及术后疼痛的恐惧担心、灾难心态、缺少亲朋支持等都可影响CPSP的发生、发展。研究显示排除术前疼痛因素，术前睡眠障碍和睡眠功能失调与部分手术后慢性疼痛具有关联性。

MacFarlane等研究显示术前患者精神心理负担重与肩关节术后疼痛及阿片类药物应用增加有关。Hruschak系统分析18篇术前心理状况与疼痛慢性化的关系，其中有15篇(83%)文献明确心理精神因素与疼痛慢性化相关，其中分别有5篇(29%)和6篇(35%)文献显示抑郁以及恐惧担心可预测术后急性疼痛慢性化。

此外，肥胖，糖尿病等等疾病具有潜在炎症特征，而炎症反应的持续存在是CPSP的机制之一。Garcia等的文献系统性分析研究显示肥胖患者的普遍疼痛强度明显高于相对正常体重和略微超重患者，但是否肥胖患者的CPSP发生率高暂时未有明确的文献支持。Karci等的一项随机对照研究发现糖尿病患者经腹子宫切除患者手术后急性疼痛程度增加，吗啡消耗量明显高于非糖尿病患者组。理论上糖尿病患者伤口感染率增加，急性疼痛程度增加都可能导致疼痛持续，但尚未见糖尿病患者与CPSP发生率的相关性报道。

3.2 基因

因为CPSP存在个体差异性，CPSP与基因差异相关的推测也似乎合情合理。基因突变、表观遗传性以及单核苷酸多态性(nucleotide polymorphisms， SNPs)可影响炎症和应激反应。一项研究显示，CPSP的严重程度与传导基因(PKA、PKC及ERK等)mRNA表达显著下调相关。一项前瞻性观察研究显示NAV3的单核苷酸多态性与术后慢性疼痛程度显著相关。

Chidambaran等通过文献系统性分析指出69个基因可能与CPSP相关，其中有26个基因明确参与CPSP形成的疼痛信号传导、免疫反应及神经活化相关。Hoofwijk等的系统性分析显示CPSP的发生及严重程度与儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-Omethyl transferase， COMT)、编码μ阿片受体的Oprm1基因以及P2X7R等基因突变相关。P2X7R基因rs208294位点与乳腺肿瘤切除及腋窝淋巴清扫术后严重CPSP相关，而rs7958311与rs208296位点与较轻程度的CPSP相关。

3.3 术前疼痛及术后急性疼痛

术前疼痛是CPSP的一个确定且重要的危险因素之一。许多研究明确显示术前慢性痛的强度、术后急性疼痛的强度、术后数周内重度疼痛的时间以及手术以外其他部位疼痛与CPSP相关。Luedi等的研究显示术前中重度疼痛以及慢性疼痛与肛肠手术后严重疼痛相关联。开胸手术前应用阿片类药物镇痛的患者有48%可能出现CPSP，相比术前未使用阿片类药物患者只有5%的概率出现CPSP，可能解释的机制是术前应用阿片类药物可能激活NMDA受体或胶质细胞导致外周或中枢神经系统敏化。

3.4 手术相关的因素——手术部位、手术方式及手术时长

手术不可避免的会导致皮肤、筋膜、肌肉组织、血管甚至神经等组织的损伤。损伤后会即刻导致强烈的伤害性刺激经过C纤维传入，同时，由各种不同细胞释放的各种细胞因子也促使炎症反应的产生，引起机体产生一系列的变化。由于每种手术所涉及到的主要神经干的损伤不一样，因此就出现这样的现象——胸科手术、乳腺切除术、腹股沟疝和截肢手术出现了80%以上神经病理性痛的高发率，但是颅骨手术却不到其1/3。

国内学者Wang等于2023年发表的一项系统性分析显示胸科手术后CPSP发生率为38.1%，其中40.6%和10.1%的患者分别承受中重度(≥4/10)和严重(≥7/10)疼痛。胸科手术后56.5%的CPSP患者需要阿片类药物镇痛。Bayman等在2014年发表的关于胸科手术后CPSP的另一项系统性综述显示术后3、6个月后CPSP发生率分别为57%和47%。上述两篇胸科手术后CPSP的系统性综述关于发生率的差异，可能与胸科手术技术进步，胸腔镜手术的普及相关。推测相同手术部位，手术创伤的大小与CPSP的发生率也会存在明显差异。

另外，术后并发症、伤口感染、再次手术(组织损伤)、术后放化疗等也都会加重局部或系统的炎症反应，增加CPSP的几率和严重程度。

3.5 麻醉相关因素

van Gulik等2012年一项多变量回归分析研究显示瑞芬太尼是心脏手术后12个月出现慢性胸痛的一个独立危险因素。Zhang等2024年的系统性分析6篇相关文献发现术中瑞芬太尼用量多与术后吗啡用量增加有关，但并不能确定术中瑞芬太尼用量与PCSP有明确的关联。

与此相反，区域神经阻滞、椎管内阻滞或采用区域神经阻滞、椎管内阻滞辅助全麻有助于减少PCSP的发生率。Ökmen等的观察研究显示肋间神经阻滞、椎旁组织、前锯肌平面阻滞等阻滞技术可以明显降低开胸手术或胸腔镜手术后第6个月的疼痛VAS评分和病理性神经痛LANSS评分。Weinstein等的系统性分析显示中等证据等级支持区域神经阻滞可能减少开胸手术术后3～18个月PCSP，减少剖宫产后3～12个月的CPSP，中等证据等级支持术中持续静脉注射利多卡因可能减少乳腺癌手术后3～6个月CPSP。

4. 总结和展望

CPSP是一种机制复杂，多种成分参与的术后慢性并发疾病。这种疾患不能仅仅由手术操作本身解释，还涉及到患者本身、围术期管理以及心理应激等方面的风险因素。针对CPSP病理生理机制及风险因素个环节，围术期医护团队加强协作、密切配合才能最大程度减少CPSP对手术患者康复进程和生活质量的影响。

来源：许学兵.术后慢性痛发病机制及风险因素研究进展[J].广东医学，2024，45(08):941-945.