作者：刘沫檑，韩大卫，刘凌，南开大学医学院；李登文，南开大学生命科学学院；任莹慧，喻文立，天津市第一中心医院麻醉科

我国作为世界癌症大国，现有癌症患者的数量超过700万，经调查，50%～90%癌症患者的一生之中会经历癌痛。癌痛的发生严重影响着患者的生活质量，其强度往往被低估，对于病因却又知之甚少。其中，由神经系统损伤引起的疼痛被称为神经病理性癌痛(neuropathic cancer pain， NCP)。NCP的临床特征表现为出现自发性烧灼样感和/或间歇性的刺痛感，可同时伴随感觉减退或实际肌无力等神经系统功能障碍表现。这些症状对癌症患者身心都造成了极大程度的损害。

NCP主要由癌症本身和化疗诱导的周围神经病变引起。神经被肿瘤浸润、压迫或纤维化勒窄，使得疼痛感受器异常敏感，引发自发性疼痛、感觉过敏，或发展为慢性疼痛，演变为神经系统功能障碍。癌痛治疗常规的三阶梯止痛法对于NCP效果不佳，目前NCP的治疗方法主要为抗惊厥药、抗抑郁药、阿片类药物及手术治疗等。然而，随着阿片药物使用时间的延长以及剂量的增加，恶心、呕吐、成瘾等各种不良反应也会相应增加。当前由于对NCP的病理生理过程和分子机制的研究尚未清晰，缺乏预防措施及有效治疗。

过去数十年中，对肿瘤微环境(tumor microenvironment， TME)的关注度逐渐增加。TME中的理化性质及各种免疫细胞通过不同的信号通路在促进神经性疼痛中发挥着关键作用，包括缺氧或酸性环境对感觉神经末梢造成的直接损伤以及肿瘤细胞释放和炎性细胞因子造成的间接损伤。本文主要综述了近年来TME在NCP中作用的研究进展，以期为临床探索更有效的治疗手段，提升患者的生活质量。

1. TME

肿瘤细胞生长所在的周围环境被称为TME，主要包括多种类型的免疫细胞、成纤维细胞、炎性细胞、各种信号分子以及细胞外基质和滋养其生长的周围血管系统。由于实体肿瘤组织迅速增长，肿瘤组织内部氧气供应不足，TME整体呈现出缺氧的特点。基于缺氧的条件，肿瘤细胞无氧酵解的产能方式增加，造成乳酸堆积；同时为避免造成自身酸中毒，肿瘤细胞膜上的离子交换蛋白也在不断地将细胞内部H+运输到细胞外。这些细胞反应在不同程度上造成肿瘤微环境pH降低，使整体呈现酸性环境。在此基础上，肿瘤组织及外围组织细胞大量凋亡，释放细胞碎片及趋化因子，导致炎症细胞浸润及炎症因子分泌。肿瘤本身的发生发展也会引发免疫反应，造成炎症细胞在微环境中聚集，加重炎症反应。

2. TME在NCP中的作用

肿瘤细胞产生并分泌各种致痛因子，例如：内皮素(endothelin， ET-1)、神经生长因子(nerve growth factor， NGF)、ATP等，这些致痛介质被释放到肿瘤微环境中，通过致敏或激活外周及中枢神经元上的各种痛觉感受器引发NCP的产生。

2.1 内皮素系统

ET-1作为一种神经调质，被发现在许多肿瘤患者中分泌增加。有研究表明，ET-1浓度增高在癌痛中产生的作用明显强于由肿瘤体积增长造成的直接压迫。ET-1主要通过活化内皮素A受体(endothelin A receptor， ETAR)和内皮素B受体(endothelin B receptor， ETBR)参与调节癌痛的产生。各种内皮素受体阻断剂对癌痛的干预作用也在动物实验中得到证实。例如，Schmidt等将人口腔鳞状细胞癌细胞局部注射在雌性小鼠的后爪构建癌痛模型，与正常组织相比，ET-1在肿瘤组织内表达明显上调，而注射选择性内皮素A受体拮抗剂能够有效抑制肿瘤引起的痛觉过敏和持续性疼痛。通过进一步实验发现，于肿瘤处直接注射内皮素A受体拮抗剂产生了与阿片类药物相似的治疗效果。

同时，瞬时受体电位香草酸亚型1(tansient receptor potential vanilloid1，TRPV1)在内皮素轴介导癌痛的过程中也发挥重要作用。在TRPV1基因敲除小鼠中，ET-1诱导产生的疼痛样行为明显减退，证明TRPV1参与了ET-1相关的机械阈降低和热痛觉过敏。因此，抑制ET-1及其受体ETAR/ETBR信号轴功能可能为癌痛的治疗提供新的靶点。

2.2 NGF

NGF与疼痛信号的传递密切相关，可能通过结合酪氨酸激酶受体(tyrosine kinase receptor A，TrkA)引起伤害感受器敏化，激活细胞内的信号级联反应，介导NCP的产生。已有研究证实，NGF在口腔鳞状细胞癌患者中高表达，且抗NGF抗体可使伤害性感觉神经元上离子通道TRPV1和TRPA1表达降低，对小鼠痛样行为产生有效抑制作用。在另一项研究中，使用人源化NGF单克隆抗体DS002通过阻断TrkA介导的下游信号通路，对三种化疗药物诱导的大鼠NCP模型的周围神经病变产生显著的预防作用。这些结果证实了NGF抑制剂在临床上治疗NCP的潜力。并且NGF与TrkA的相互作用已被证实为疼痛开始和维持的重要介质，针对该途径的药物可能成为治疗神经性疼痛是很有前景的方法。

2.3 ATP

与正常组织相比，癌组织中存在高浓度的ATP，并且可被存在于细胞膜上的ATP门控离子通道P2X受体感应，参与癌痛的产生。

P2X3受体主要表达在C和Aδ纤维传入神经元中，介导疼痛信号的传递。研究发现，在头颈部鳞状细胞癌动物模型中，肿瘤微环境中的ATP可能通过P2X2/3三聚体受体增强疼痛感知。NGF也可诱导P2X2和P2X3超敏反应，增加小鼠三叉神经节神经元中的亚基表达。并且在由神经结扎或化疗药物引起的神经性疼痛动物模型中，P2X3受体拮抗剂通过静脉内给药后增加小鼠机械痛阈值，表现出降低伤害感受的作用。P2X7受体常表达在免疫细胞表面，并且在肿瘤微环境中高度上调。该受体的激活与PI3K/Akt通路和蛋白激酶介导的多种细胞功能有关。过度激活的P2X7R可能通过引发炎性反应，增加神经元兴奋性，刺激小胶质细胞活化等，参与神经病理性癌痛的发生和发展。

现有数据表明，P2X3、P2X2/3以及P2X7受体选择性拮抗剂能够有效减少神经损伤和慢性炎症产生的伤害性感觉，这预示着针对P2X受体的止痛药物具有巨大的临床潜力， 或可发展为NCP的新靶点。

3. 酸性环境对NCP的影响

肿瘤酸性微环境诱导离子通道的激活，包括酸敏感性离子通道(acid-sensing ion channels， ASICs)和瞬时受体电位蛋白(transient receptor potential， TRP)，使痛觉感受器阈值降低、初级感觉神经元敏化，介导NCP的产生。

3.1 TRP介导的痛觉过敏

TRP通道家族是体内广泛表达的一组非选择性阳离子通道，作为热刺激和化学刺激的分子传感器，是参与伤害感觉的主要通道，各种TRP受体参与疼痛的作用已经在不同的癌痛模型中得到证实。

其中TRPV1在外周感觉神经元中高度表达，并且可被酸性环境及高温等内外源性物理和化学刺激激活，主要感受伤害性刺激，与疼痛的传导密切相关。在肿瘤酸性微环境的作用下，TRPV1的表达水平上调。并且肿瘤产生的蛋白水解酶破坏外周感觉神经纤维，通过激活蛋白酶激活受体PAR2，也会使TRPV1受体伤害感受器更加敏感，神经元兴奋性增高，引发NCP的产生。

TRPA1是机械/感冷伤害感受器的关键传导通道。一项研究中，将黑色素瘤细胞注射到小鼠右后爪足底区，小鼠表现出机械性和冷性超敏反应，而TRPA1缺陷小鼠中这种疼痛行为明显减少，证明TRPA1在癌痛产生中起关键作用。在神经性疼痛的动物模型中观察到选择性TRPA1拮抗剂HC-030031可减少伤害性变化。

TRP拮抗剂可能成为治疗NCP的有效方法。肿瘤直接浸润或压迫神经引起神经环境变化，造成组织炎症或损伤后产生的不同反应性物质通过与各种TRP相互作用进一步加重神经病理性疼痛。例如，一氧化氮可以激活TRPA1和TRPV1，巨噬细胞和单核细胞释放H2O2和其他氧化应激副产物可激活TRPA1。因此，抗氧化剂分子也被提议作为治疗神经性疼痛的候选药物。

3.2 ASICs过度激活

ASICs作为一类阳离子通道广泛存在于各种细胞膜上，在体内起感受体液pH值，调控痛觉等生理作用。ASICs对体内酸性环境十分敏感，并且炎症反应也可以使其表达增加。其中主要位于外周伤害性感受器的3型ASICs， 能够被快速激活并被认为与痛觉过敏密切相关。肿瘤的酸性微环境已被证实会使外周伤害感受器(感知疼痛、机械、化学刺激)上的ASIC3高度激活，神经元兴奋性增加，产生疼痛。一项研究在结扎大鼠坐骨神经后给予酸刺激，发现大鼠背根神经节中ASIC3的表达明显上调，并引发痛觉过敏。因此，拮抗ASIC3或靶向肿瘤酸性微环境的治疗药物可能成为防治NCP的有效手段。

4. TME中的免疫细胞及炎症反应

TME是肿瘤细胞与人体免疫系统相互作用的首要场所。在所有神经性疼痛的潜在机制中，损伤或受累神经周围炎症反应的激活最为常见。TME中聚集的免疫细胞如巨噬细胞、淋巴细胞以及中性粒细胞等以及他们产生的各种炎症介质，通过不同的信号通路参与并调节NCP的产生。

4.1 免疫细胞

巨噬细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞等免疫细胞已被证明在NCP中起重要作用。研究表明，人类和小鼠脊髓背角中小胶质细胞激活，外周免疫细胞浸润神经系统，启动并促进了NCP，特别是调节性T细胞和巨噬细胞被证明在疼痛的恢复过程中起主要作用。巨噬细胞在TME中被称为肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages， TAMs)，来源于骨髓中的单核细胞，密切参与实体肿瘤的发生发展。

TAMs与肿瘤细胞发生免疫反应并释放多种炎性介质，参与并促进了NCP的产生和维持。例如，在乳腺癌、前列腺癌等的骨转移模型中，转移灶高度表达并分泌NGF、脑源性神经营养因子等生长因子，与TAMs表面受体结合后，激活TAMs释放各种炎症因子，激活感觉神经元并使神经元兴奋性增加，产生疼痛。对TME中免疫细胞的调节能够成为新型疼痛治疗的有力靶点。

4.2 炎症因子

炎症因子是一类由机体的免疫和非免疫细胞合成分泌的小分子多肽类物质，包括白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor， TNF)等，参与机体炎症反应的产生和调节。其介导的神经免疫激活与神经炎症反应在神经病理性疼痛的产生和维持中的关键作用已被许多研究证实。其中对于TNF-α，IL-1β，IL-6的研究较为广泛，与神经病理性疼痛的关系也更加紧密。

IL-6是一种具有广泛生物学效应的炎性细胞因子，已有各种神经病理性疼痛模型显示IL-6及其受体在脊髓和背根神经节中的表达水平升高。IL-6通过增强感觉神经元的翻译与伤害感受的可塑性密切相关，并且参与引起伤害感受器致敏和中枢致敏。IL -6诱导背根神经节中神经元TRPV1功能上调，通过JAK/PI3K信号通路的激活引发大鼠疼痛超敏反应，这可能与外周致敏和骨癌痛发展密切相关。给予IL-6可引起机械性异常性疼痛和热痛觉过敏，而鞘内注射抗IL-6中和抗体可减轻这些疼痛相关行为。

TNF-α作为一种促炎因子，在神经损伤后表达上调，可以和TRPV1相互作用，增加其表达并在痛觉过敏中发挥作用。鞘内给予超强效TRPV1激动剂树脂毒素可以减轻TNF诱导的大鼠机械性异常性疼痛和热痛觉过敏。与TNF类似，通过调节其他促炎因子的表达在神经炎症中起重要作用。外周神经损伤后，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases， MMPs)使IL-1β表达上调。通过直接作用于TRPV1和IL1R受体通过 p38-MAPK通路产生痛觉过敏，也可以通过刺激COX-2的表达促进前列腺素合成间接敏化痛觉感受器引发疼痛。

研究发现，敲除IL-1β后的小鼠表现为机械痛敏感度明显降低，而当前神经损伤部位微量注射外源性IL-1β后，小鼠机械疼痛敏感度再次升高。以上研究结果提示，靶向调节各种炎症因子的产生或其受体的激活可能为NCP的治疗提供新的干预措施。

5. 讨论

在癌症发病率急剧上升的今天，癌症相关神经性疼痛逐渐受到关注。肿瘤微环境通过各种理化性质的改变引发感觉神经异常敏感，以及炎性介质的释放影响甚至破坏神经末梢，在NCP的发生发展过程中起重要作用。现有的治疗方法仍存在着效果不理想，不良反应发生率高等缺陷。随着对NCP机制的进一步研究，NCP的治疗会从经验性向针对性靶向性方向发展。近年来，许多证据都表明肿瘤微环境可能为NCP和其他各种肿瘤相关疼痛的防治提供一条新的思路。靶向肿瘤微环境能够通过改变缺氧酸性环境、调节免疫细胞功能、减少炎性因子释放等途径，最终达到缓解或抑制NCP的治疗效果。如何通过对肿瘤微环境影响NCP机制的研究，突破传统治疗的瓶颈，寻找到更加有效且不良反应更少的治疗方法，是我们未来应该研究的方向。

来源：刘沫檑,韩大卫,刘凌,等.肿瘤微环境在神经病理性癌痛中作用的研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(17):3342-3346.