作者：熊佳欣，姜建，南昌大学第一临床医学院南昌大学第一附属医院

带状疱疹(herpes zoster， HZ)是由长时间潜藏在脊髓后根神经节或颅神经节内的水痘-带状疱疹病毒经再激活引起的一种疾病。带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia， PHN)是带状疱疹的皮疹愈合后持续1个月或3个月及以上的疼痛，是HZ最常见、最严重的并发症之一。在我国，HZ患病率为7.7%，PHN患病率为2.3%，HZ患者中有29.8%的人会进一步发展为PHN。该病疼痛性质多样，包括烧灼样、电击样等，其危险因素有年龄、女性、患有严重免疫抑制疾病及自身免疫性疾病等。PHN以单侧好发，可发生在任何周围神经分布的区域，以胸段脊神经最常受累，而颅神经中最常受累的是三叉神经。

PHN产生的基础与神经可塑性有关，其机制可能涉及外周伤害性感受器敏化和中枢痛觉相关神经元的敏化、炎性反应及去传入等，Devor的异位起搏点假说认为周围神经系统的疼痛是由受损神经纤维中的异位冲动引起，中枢发病机制还有待进一步研究。许多患者患上该疾病后，身体的疼痛和心理的不愉快导致生活质量下降，严重影响日常生活。

MRI是研究PHN中枢发病机制的常用技术之一，作为一种无创检查，该技术已经用于多种疾病的脑功能和其他影像相关的研究领域。目前已用于PHN脑研究的成像方式包括结构磁共振(structural magnetic resonance imaging， sMRI)、功能磁共振、扩散张量成像(diffusion tensor imaging， DTI)及灌注成像等。关于功能磁共振在PHN的研究进展，前人已有部分总结。近几年关于PHN的sMRI和扩散序列的新研究较多，因此本研究主要针对灰质和白质结构两方面的磁共振研究进展进行总结与论述。

1. sMRI

PHN研究常用sMRI序列为高分辨率T1WI，目前已应用的分析方法主要有基于体素的形态学测量(voxel-based morphometry， VBM)、基于表面的形态学测量(surface-based morphometry， SBM)以及图论分析。VBM主要用于测量包括皮质在内的灰质体积，SBM主要用于估计皮质的形态指标。

1.1 VBM

Cao等、Liu等及王思丹等发现与HZ患者或健康对照组相比，PHN患者小脑灰质体积增加(其中一项研究结果显示左侧小脑扁桃体体积受试者工作特征曲线下面积为0.805)，Zhang等纳入15例治疗成功的PHN患者，发现PHN患者左侧小脑治疗后的灰质体积较治疗前增加(P<0.001)。小脑属于疼痛矩阵的一部分，可能参与对疼痛的预期处理。

一项重度抑郁障碍(major depressive disorder， MDD)患者脑结构研究发现，与健康对照组相比，MDD随着病程的延长，灰质体积减小的脑区从右侧岛叶逐渐扩展到小脑。而另一项关于MDD的荟萃分析发现，与健康对照组相比，MDD患者的右侧小脑灰质体积增加。这两项研究表明，小脑灰质体积的变化与抑郁症有关。此外，一项关于抑郁症的脑静息态功能成像的荟萃分析认为小脑的内源性活性降低可能是抑郁症的特异性生物标志物。

综上研究，小脑可能与PHN患者抑郁表现有关，小脑结构指标的变化有望与静息态功能成像的指标共同作为筛查HZ患者进一步发展为PHN概率的影像标志物或今后治疗的靶点之一。

Tang等对28例PHN患者、25例HZ患者和21名健康对照志愿者的sMRI研究发现，PHN患者壳核的灰质体积较其他两组减小(P<0.05)，该学者同时进行了基于种子点的全脑功能连接的差异分析，发现其右侧壳核功能连接较健康对照组降低。壳核是纹状体的一部分，有研究发现壳核与疼痛相关的运动障碍有关，提示壳核参与PHN的疼痛形成或进展。

灰质体积的变化可能反映了几种潜在的病理机制，例如细胞大小的变化、神经元或神经胶质细胞的起源或退化、血管生成以及体内活性依赖的树突状变化。但目前尚不清楚该变化是由神经元变性或凋亡引起还是由快速适应或可逆性机制如突触翻转等引起。组织病理学分析则是揭示灰质体积变化的潜在病理机制的最好方法。未来可以考虑将sMRI与组织病理学分析结合研究PHN患者的中枢发病机制，以此增加结论的可靠性。

1.2 SBM

Li等对24例PHN患者和23名健康对照组的sMRI数据研究发现，PHN组丘脑和杏仁核的皮质下灰质体积减小(P=0.009；P=0.002)。丘脑参与认知功能的形成，该脑区体积的减小提示PHN患者的认知功能可能受到影响。痛觉通路有上行与下行两条，上行痛觉调制通路是将伤害性刺激从脊髓向上投射到大脑的神经通路，具体路径为脊髓背角→延髓吻侧腹侧和中脑导水管周围灰质→丘脑→更高级的大脑中枢(如初级和次级躯体感觉皮质、杏仁核等)。

作为该通路的关键环节，丘脑体积的减小可能表明PHN患者的上行疼痛调制通路异常。杏仁核是边缘系统的一部分，在疼痛和情感的调节中起着关键作用，杏仁核体积的减小可能表明其参与PHN患者疼痛与情绪的调节。Liu等对29例HZ患者、30例PHN患者和30名健康对照组研究发现，与健康对照组相比，PHN组双侧初级视觉皮质、左侧躯体感觉和运动皮质等厚度增加，左侧岛叶和右侧颞叶上视等皮质厚度减少；与HZ组相比，PHN组左侧初级视觉皮质厚度增加，右侧颞叶上视皮层、左侧岛叶和左侧运动皮质等厚度减少，这些感觉、运动和认知或情绪改变相关区域皮质厚度的变化影响大脑的神经可塑性过程，这可能是HZ患者进展为PHN的原因。

以上两项研究分别从皮质下灰质体积和皮质厚度两方面发现PHN患者与健康对照组存在有差异的脑区，对研究PHN患者的中枢发病机制的研究有更具体的帮助，未来可作为PHN的影像标志物。

1.3 图论分析

“小世界”网络最早由Watts等提出，这种网络介于规则网络和随机网络之间，该网络的局部效率和全局效率都比较高，人脑网络就具有这种属性。图论最早起源于1736年数学家欧拉提出的戈尼斯堡七桥问题，图论分析是计算脑网络拓扑属性的一种数学工具，有助于量化分析各种疾病状态下人脑网络的变化情况。

Qiu等对38例慢性下腰痛患者和16例PHN患者研究发现，与慢性下腰痛患者相比，PHN患者右侧楔前叶和左额下回的形态连通性显著减低，左额中回眶部、左辅助运动区和左顶上小叶的节点度(用于衡量单个节点即脑区在脑网络中的重要性)显著增强，但其他一些网络属性(如小世界属性、集聚系数等)无显著差异。上述有差异的脑区的结构网络属性可作为神经标志物用于疼痛相关疾病的分类。

其他一些PHN相关研究也提示脑磁共振研究的部分指标的变化可以作为神经影像标志物，有助于神经病理性疼痛患者的诊断和分类。一项功能磁共振结合机器学习的研究发现，与对照组相比，PHN组双侧楔前叶、右侧额中回和左侧后扣带回皮质的低频振幅(ALFF)值显著降低，运用支持向量机对这两组进行分类，分类准确率为86.36%(敏感度85%，特异度87.5%，P<0.001)。

一项结构相关的磁共振研究指出，壳核体积的减小可能是HZ到PHN的时序化的神经影像生物标志物。这些研究提示磁共振的相关指标可作为PHN的神经影像标志物，未来可将结构与功能成像数据结合，探究多模态磁共振的研究是否更有助于诊断准确性的提高。目前sMRI中运用图论分析研究PHN患者脑变化的研究相对较少，未来可以将健康者与PHN患者对比进一步探究PHN结构网络及其各种属性是否发生显著性变化。

2. 扩散成像

目前应用于PHN领域的扩散成像序列主要包括DTI和扩散峰度成像(diffusional kurtosis imaging， DKI)。DTI是一种可以观察到脑白质连接的非侵入性影像技术，是在扩散加权成像(diffusion weighted imaging， DWI)基础上的发展。它主要包含4个参数：各向异性分数(fractional anisotropy， FA)、平均扩散系数(meandiffusivity， MD)、轴向扩散系数(axial diffusivity， AD)、径向扩散系数(radial diffusivity， RD)。

DKI由Jensen等提出，它是一种在DTI模型基础上直接拓展的高阶扩散模型。相比于DTI，DKI有助于研究灰质等各向同性结构组织中的异常。除上述DTI的4个参数外，DKI的参数还包括平均峰度 (mean kurtosis， MK)、轴向峰度 (axial kurtosis， AK， K//)以及径向峰度(radial kurtosis， RK， K⊥)。目前已用于PHN的分析方法有基于体素的统计分析(voxel-based analysis， VBA)和基于白质骨架的空间统计方法 (tract-based spatial statistics， TBSS)。

Dai等运用VBA方法发现，与健康对照组相比，PHN患者右侧小脑部分纤维束的FA值显著减小，双侧小脑前叶的MD值增大。两项TBSS研究发现，PHN患者丘脑下部的纤维束局部AD值较健康对照组显著减小，小脑的FA值减小；双侧丘脑前后部辐射纤维束的FA值与健康对照组相比显著减小，双侧丘脑前后部辐射纤维束MD、AD和RD值较健康对照组及HZ组相比显著增大。

FA值反映白质纤维束的密度、轴突直径和髓鞘形成，MD反映水分子在各个方向上的平均扩散能力，AD反映轴突直径和密度等，RD反映轴突膜和髓鞘的变化。以上几项研究结果提示，PHN患者可能存在小脑及丘脑邻近纤维束髓鞘完整性的破坏及其内水分子的平均扩散能力的改变。

此外，一项研究发现，与健康对照组相比，脑岛、丘脑DKI的3个参数均减小，且双侧脑岛的K//值和右侧脑岛的MK值与PHN疼痛评分呈显著负相关(P=0.005，0.008，0.004)。MK反映组织微结构的复杂性和扩散限制的程度，K//反映轴突完整性，K⊥反映髓鞘完整性。小脑和丘脑前文已提及，不再赘述。脑岛主要接受内侧丘脑的直接投射，是内侧痛觉系统的一部分，参与情感与认知控制过程。这表明脑岛微结构的变化可能与PHN的疼痛编码有密切关联。

3. 总结与展望

本研究对近几年PHN领域脑结构与扩散成像的研究进行总结，发现小脑与丘脑及其邻近纤维束在多项研究中都有相似的结构或扩散成像参数的变化，提示这两个脑区微结构变化可有助于PHN中枢发病机制的研究。同时也发现这些研究存在一些局限性和待改进的地方。首先，样本量小是以上诸多研究提到的共同的局限性。其次，结构的纵向研究均相对较少。

今后可以多方合作共同建立一个HZ和PHN的大样本、多中心的纵向数据库，通过增加样本量来增加实验结论的可靠性，并探究PHN在不同发病阶段以及治疗前后的脑区变化，有助于临床在相应阶段进行精准的靶向治疗。此外，机器学习在PHN的多个功能磁共振研究中用于分类和预测，在结构和扩散成像序列方面机器学习的应用还比较少，这种医工结合的方法在今后的研究中可以借鉴与学习，有助于对结构和扩散成像的研究进行完善和补充。目前已经有关于HZ及PHN进展、缓解的脑结构磁共振研究，但还没有关于临床前PHN的相关研究，今后可以从这个方向探究相关脑区的异常，有助于临床提前对PHN患者进行干预治疗，提高患者的预后效果。

来源：熊佳欣,姜建.带状疱疹后神经痛脑结构和扩散成像研究进展[J].临床放射学杂志,2024,43(05):845-848.